研究方向
本課題組將運(yùn)用化學(xué)生物學(xué)、有機(jī)化學(xué)、細(xì)胞/分子生物學(xué)等手段，通過開發(fā)新型化學(xué)生物學(xué)工具、高通量表型篩選、CRISPR全基因組篩選等方法探究靶向癌癥中“不可成藥”靶點(diǎn)的新機(jī)制，尋找靶向該類蛋白的活性小分子。本課題組還將發(fā)展可用于活細(xì)胞蛋白標(biāo)記及超高分辨熒光成像的化學(xué)生物學(xué)工具。具體研究方向如下：
1. 基于新型生物正交反應(yīng)的beyond-Rule-of-5 (bRo5) 小分子細(xì)胞內(nèi)合成、篩選與遞送
人類基因組中含有約3000個(gè)與疾病相關(guān)的基因，但能被傳統(tǒng)的符合“類藥五原則”小分子靶向的蛋白只有600-1500個(gè)。發(fā)展靶向“不可成藥靶點(diǎn)”的新型治療手段在新藥研發(fā)及臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極為重要的意義和前景。 “類藥五原則”范疇之外(bRo5)的小分子為靶向“不可成藥”靶點(diǎn)提供了新機(jī)遇。然而，這類小分子的開發(fā)面臨著合成難度大，細(xì)胞滲透性和溶解性不理想等問題。我們課題組將通過發(fā)展新的生物正交反應(yīng)等化學(xué)生物學(xué)工具，實(shí)現(xiàn)bRo5分子庫(kù)的構(gòu)建及細(xì)胞內(nèi)高通量篩選。我們還將把該新技術(shù)進(jìn)一步運(yùn)用于bRo5藥物分子的口服遞送。
2. 基于靶向KRAS蛋白降解途徑的癌癥治療新策略的開發(fā)
KRAS是一類常見的致癌基因，至少參與了所有人類癌癥的五分之一。盡管其在癌癥治療中的重要作用，至今沒有FDA批準(zhǔn)的可用于治療KRAS突變癌癥的有效藥物，導(dǎo)致KRAS被認(rèn)為“無(wú)藥可治”。近年來(lái)發(fā)展的靶向KRASG12C突變體的小分子抑制劑在臨床試驗(yàn)中效果顯著，但含有KRASG12C突變的病人只占KRAS突變病人總數(shù)的一小部分。為開發(fā)廣譜靶向KRAS突變的新療法，我們課題組將結(jié)合化學(xué)遺傳學(xué)與基因篩選的方法，尋找能夠在不同癌癥模型中降解KRAS突變蛋白的活性小分子與關(guān)鍵基因。這些研究將為靶向KRAS的藥物研發(fā)提供新思路。
3.活細(xì)胞蛋白標(biāo)記及超高分辨成像新工具
蛋白是細(xì)胞中不可或缺的組成部分。了解蛋白在特定時(shí)間與空間上的性質(zhì)將有助于理解蛋白在細(xì)胞中的功能。然而，當(dāng)前活體細(xì)胞蛋白標(biāo)記及成像技術(shù)仍有很大提高空間：1）廣泛使用的蛋白標(biāo)記方法（如GFP, SNAP tag, Halo tag等）分子量較大（20-30kDa），可能會(huì)干擾被標(biāo)記蛋白的折疊，運(yùn)輸，活性等性質(zhì)；2）在超高分辨熒光成像條件下，熒光蛋白或小分子染料光漂白十分迅速，無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)蛋白的長(zhǎng)時(shí)間觀察。為解決上述問題，我們將發(fā)展新型基于短肽的活細(xì)胞蛋白標(biāo)記技術(shù)。這一技術(shù)將大大減少對(duì)目標(biāo)蛋白功能及活性的干擾。同時(shí)，我們還將開發(fā)可用于長(zhǎng)時(shí)間超分辨活細(xì)胞熒光成像的方法，為在超高分辨率下（<50 nm）長(zhǎng)時(shí)間跟蹤觀察目標(biāo)蛋白提供可能。
科學(xué)貢獻(xiàn)
1. 開發(fā)了一系列鈀催化碳?xì)滏I活化新反應(yīng)(
JACS
2013;
Science
2014;
ACS Cent. Sci.
2015)。
2.發(fā)展了基于小分子探針的多色、長(zhǎng)時(shí)間、超高分辨活細(xì)胞熒光成像方法 (
Nat. Comm.
2020)。
3. 開發(fā)了靶向致癌基因KRAS的小分子降解劑(
ACS Cent. Sci.
2020)。
榮譽(yù)和獎(jiǎng)勵(lì)
Future faculty in chemistry symposium, Harvard Department of Chemistry, 2018
Brown-Coxe postdoctoral fellowship, Yale School of Medicine, 2018
優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)學(xué)金, 2017
IPMI Elemental graduate student award, 2016
Genentech graduate student symposium in chemical research, 2016
代表論文
1. M. J. Bond?,
L. Chu?, D. A. Nalawansha, K. Li, C. Crews Targeted Degradation of Oncogenic KRASG12C by VHL-recruiting PROTACs.
ACS Cent. Sci.
2020,
6, 1367-1375. (?equal contributions)
2.
L. Chu, J. Tyson, J. Shaw, F. Rivera-Molina, A. Koleske, D. Toomre, and A. Schepartz Two-color nanoscopy of organelles for extended times with HIDE probes.
Nat. Comm.
2020,
11, 4271.
3. Z. Jin?,
L. Chu?, Y. Chen, and J.-Q. Yu Pd-Catalyzed Remote meta-C–H Functionalization of Phenylacetic Acids Using a Pyridine Template.
Org. Lett.
2018,
20, 425-428. (?equal contributions)
4.
L. Chu, M. Shang, K. Tanaka, Q. Chen, N. Pissarnitski, E. Streckfuss, and J.-Q. Yu Remote meta-C–H activation using a pyridine-based template: achieving site-selectivity via the recognition of distance and geometry.
ACS Cent. Sci.
2015,
1, 394-399.
5.
L. Chu, K. -J. Xiao, J.-Q. Yu Room-temperature enantioselective C–H iodination via kinetic resolution.
Science
2014,
346, 451-455.
6.
L. Chu, X. -C. Wang, C. E. Moore, A. L. Rheingold, J.-Q. Yu Pd-catalyzed enantioselective C–H Iodination: asymmetric synthesis of chiral diarylmethylamines.
J. Am. Chem. Soc.
2013,
135, 16344-16347.
