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肖百龍, PhD

肖百龍

長聘教授，博士生導師，國家杰出青年科學基金、國家級人才稱號、國家優(yōu)秀青年科學基金獲得者

肖百龍博士于2001年從中山大學生命科學學院生物化學專業(yè)獲得理學學士學位；2001-2006年在加拿大卡爾加里大學(University of Calgary)師從Wayne Chen教授獲得心血管分子生物學方向博士學位；2007-2012年在美國斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute) 師從Ardem Patapoutian教授，從事神經科學博士后研究。現任清華大學藥學院副院長，其自2013年起任職于清華大學藥學院、清華－北大生命科學聯(lián)合中心及IDG／麥戈文腦科學研究院，擔任研究員和博士生導師，主持（過）國家杰出青年科學基金、國家優(yōu)秀青年科學基金、重點項目、面上項目以及及國家重大研究計劃等多項科研項目。過去20年一直致力于離子通道研究，以第一作者與通訊作者（含共同）身份在Nature（4篇Article），Neuron（3篇），Nature Neuroscience，Nature Chemical Biology，Nature Communications（3篇），Cell Research, Circulation Research (2篇)，Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Trends in Biochemical Sciences等高水平期刊發(fā)表論文28篇，期中2篇被收錄進神經生物學教科書。

研究方向

機械門控陽離子通道作為機械力分子受體承擔將機械力刺激轉化為生物電化學信號的功能，決定觸覺、痛覺、本體覺、內臟覺、血壓調節(jié)、心臟搏動、骨的生成與重塑等基本生命活動。但是由于這類通道在哺乳動物中的分子組成及機制長期未被了解，導致對其所介導的生物機械傳感機制的研究和理解遠落后于由配體或電壓門控離子通道所介導的化學或電信號傳感機制的理解。
 
進化上高度保守的Piezo通道家族是在哺乳動物中所鑒定發(fā)現并被確證的首類機械門控陽離子通道 (Coste B. et al., Science 2010; Coste B*. and Xiao B*. et al. Nature 2012)。我們綜合利用生化結構、電生理膜片鉗、高通量藥物篩選、轉基因小鼠模型以及人類遺傳學等多學科研究手段，聚焦于從分子、細胞及動物水平解答Piezo通道如何將機械力刺激轉化為電化學信號并決定其相關的生理病理功能這一核心科學問題，并致力于開發(fā)以Piezo通道為靶點的新型藥物及技術。
 
具體研究方向包括：1）從原子級別空間尺度、毫秒級別時間尺度、皮安級別電流尺度以及皮牛級別力學尺度，深入探究Piezo通道的動態(tài)機械門控機制以及調控機制；2）揭示Piezo 通道如何利用其生物物理特性決定其重要的生理病理功能；3）發(fā)現與開發(fā)Piezo通道藥物與技術；4）鑒定發(fā)現新型機械門控離子通道及其調控蛋白。

研究成果

?          首次證實了在序列和結構上高度復雜的Piezo蛋白是在哺乳動物中鑒定發(fā)現的首類機械門控陽離子通道的孔道蛋白，從而確立了機械門控Piezo通道這一全新離子通道家族類型[Nature(Article)2012; Nature(Article)2015; Neuron 2016]，開辟了神經科學、生理學、藥理學、細胞生物學以及離子通道等研究領域新的研究方向。      
       
?       深入揭示了Piezo通道將機械力刺激高效轉化為電化學信號的獨特結構基礎和精巧工作機制，并鑒定發(fā)現了其小分子藥物、相互作用蛋白以及剪切變體調控機制[Nature (Article)2018; Nature(Article)2019; Neuron 2020; Nature Communications 2017; Nature Communications 2018]。課題組創(chuàng)新性的開展了先結構后功能的離子通道研究范式，與合作者在國際上首次解析并報導了鼠源Piezo1、Piezo2以及由其課題組所鑒定發(fā)現的Piezo1剪切變體Piezo1.1的冷凍電鏡三維結構，揭示了其包含共計114次跨膜螺旋區(qū)的三聚體螺旋槳狀結構，進而結合電生理等功能研究手段揭示了其離子通透與門控機制，并系統(tǒng)性提出了Piezo通道進行機械門控的功能區(qū)模塊化作用機制假說、杠桿作用機制假說、雙門控作用機制假說、以及門塞和閂鎖作用機制假說，有力推動了對Piezo通道這類全新復雜離子通道家族的理解。      
       
?       利用多種遺傳修飾小鼠模型和相關病人樣品，探究了Piezo通道在觸痛覺感知、骨的生成與重塑、心臟功能與穩(wěn)態(tài)維持方面的關鍵生理病理功能，為相關疾病的治療提供了新的靶點機制（eLife 2019; Cell reports 2019; Nature Communications 2021）。      
       
?       于2012年報導證實Piezo通道的研究成果(Nature 2012)，以及于2018年發(fā)表報導Piezo1的高分辨率結構與門控機制的研究成果[Nature (Article)2018]被收錄進神經生物學教科書（Principles of Neural Science 6       th edition, Eric Kandel et al; Principles of Neurobiology 2       nd edition, Liqun Luo)。      
       
?       發(fā)現了STIM1蛋白作為一類新型的溫度受體參與暖溫區(qū)間的溫度感知，揭示了哺乳動物精準感知溫熱變化的分子細胞學機制，提出了哺乳動物利用外周最適溫度[optimal preference temperature (OPT) ]作為參比溫度(reference temperature)來進行精細溫熱感知的新假說(Cell Research 2019; Nature chemical Biology 2011)。
               
 
圖Piezo通道的獨特結構以及精巧機械門控機制  

（A）Piezo2通道的38次跨膜螺旋拓撲結構。其中第1到第36次跨膜螺旋（TM1-36）以4次跨膜螺旋區(qū)為基礎組裝成共9個重復性的跨膜螺旋單元 (Transmembrane Helical Unit，THU) ，而包含TM37-TM38的羧基端部分通過三聚化組成中心孔道模塊區(qū)，TM38圍繞形成跨膜孔道。（B）Piezo2三葉螺旋槳結構的胞外俯視圖。每個亞基包含38次跨膜螺，三聚體共計114次跨膜螺旋區(qū)的方式組裝成含跨膜螺旋區(qū)最多的大型膜蛋白復合體。（C）由三個高度彎曲的跨膜區(qū)域組成的槳葉形成的“納米碗”結構（由青色碗顯示），開口直徑、深度、碗表面積（A             bowl）。綠色橢圓形顯示平面內膜面積（A             in-plane為450 nm             2）。（D, E）Piezo通道的雙門控作用機制模型、以及門塞和閂鎖作用機制模型：機械力誘導的帽子（橙色箭頭所示）和槳葉結構（深綠色箭頭所示）的旋轉可能會打開跨膜區(qū)閘門 (TM gate) (D)，而Blade受力產生的往下擺動以及旋轉可通過Beam以類似杠桿運動原理打開三個側向門塞 (Lateral plug gate)（E），使陽離子通過中央跨膜孔（TM pore）和三個細胞內側的側向離子通透路徑（Lateral pore）流通。（E）當槳葉在感知膜張力后完全展平（由深綠色箭頭指示），納米碗的表面積將擴展成700 nm             2的平面膜面積，最大可導致250 nm             2平面膜面積的增大。在灰色框中，用自由能方程描述了從關閉態(tài)到開放態(tài)，張力（γ）引起的自由能變化。張力靈敏度由平面膜面積的變化決定（ΔA             in-plane），最大值可達250nm             2。頂部和底部的紅色箭頭表示封閉和開放的離子傳導路徑。            
 

榮譽及獲獎

國家杰出青年科學基金獲得者 （2018）            
國家級人才稱號（2018）            
國家優(yōu)秀青年科學基金獲得者 （2014）

代表性論文
 

1. Yao Rong*, Jinghui Jiang*, Yiwei Gao*, Jianli Guo, Danfeng Song, Wenhao Liu, Mingmin Zhang, Yan Zhao#,             Bailong Xiao#, Zhenfeng Liu# (2021) TMEM120A contains a specific coenzyme A-binding site and might not mediate poking- or stretch-induced channel activities in cells.             Elife. 2021 Aug 19;10:e71474. doi: 10.7554/eLife.71474. Online ahead of print.
2. Yang Jiang*, Xuzhong Yang*, Jinghui Jiang*,             Bailong Xiao# (2021) Structural Designs and Mechanogating of the Mechanosensitive Piezo channels.             Trends Biochem Sci. 2021 Feb 17:S0968-0004(21)00022-0. doi: 10.1016/j.tibs.2021.01.008.            
3. Fan Jiang, Kunlun Yin, Kun Wu, Mingmin Zhang, Shiqiang Wang, Heping Cheng, Zhou Zhou,             Bailong Xiao# (2021) The mechanosensitive Piezo1 channel mediates heart mechano-chemo transduction.             Nature             Commun. 2021 Feb 8;12(1):869. doi: 10.1038/s41467-021-21178-4.            
4. Jing Wang*, Jinghui Jiang*, Xuzhong Yang, Li Wang,             Bailong Xiao# (2020) Tethering Piezo channels to the actin cytoskeleton for mechanogating via the E-cadherin-β-catenin mechanotransduction complex.             bioRxiv preprint posted May 13, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.12.092148.            
5. Jie Geng*, Wenhao Liu*, Heng Zhou*, Tingxin Zhang*, Li Wang*, Mingmin Zhang, Yiran Li, Bo Shen, Xueming Li             #,             Bailong Xiao# (2020) A plug-and-latch mechanism for gating the mechanosensitive Piezo channel.             Neuron. 2020 May 6;106(3):438-451.e6.doi: 10.1016/j.neuron.2020.02.010 (Featured by             Neuron Previews).            
            6. Bailong Xiao             # (2020) Levering mechanically activated Piezo channels for potential pharmacological intervention.             Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2020 Jan 6;60:195-218. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010919-023703.            
7. Li Wang             *, Heng Zhou             *, Mingmin Zhang             *, Wenhao Liu             *, Tuan Deng, Qiancheng Zhao, Yiran Li, Jianlin Lei, Xueming Li             #,             Bailong Xiao             # (2019) Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2.             Nature             (Article) 2019 Sep;573(7773):225-229. doi: 10.1038/s41586-019-1505-8. Epub 2019 Aug 21. (Featured by             Nature News & Views).            
8. Weijia Sun             *, Shaopeng Chi             *, Yuheng Li, Shukuan Ling, Yingjun Tan, Youjia Xu, Fan Jiang, Jianwei Li, Caizhi Liu, Guohui Zhong, Dengchao Cao, Xiaoyan Jin, Dingsheng Zhao, Xingcheng Gao, Zizhong Liu,             Bailong Xiao#, and Yingxian Li             # (2019) The mechanosensitive Piezo1 channel is required for bone formation.             Elife. 2019 Jul 10;8. pii: e47454. doi: 10.7554/eLife.47454.            
9. Mingmin Zhang, Yanfeng Wang, Jie Geng, Shuqin Zhou,             Bailong Xiao             # (2019) Mechanically Activated Piezo Channels Mediate Touch and Suppress Acute Mechanical Pain Response in Mice.             Cell Rep. 2019 Feb 5;26(6):1419-1431.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2019.01.056.            
10. Xiaoling Liu*, Haiping Wang*, Yan Jiang*, Qin Zheng*, Matt Petrus, Mingmin Zhang, Sisi Zheng, Christian Schmedt, Xinzhong Dong,             Bailong Xiao             # (2019) STIM1 thermosensitivity defines the optimal preference temperature for warm sensation in mice.             Cell Res. 2019 Jan 3. doi: 10.1038/s41422-018-0129-0.            
11. Qiancheng Zhao*, Heng Zhou*, Xueming Li             #,             Bailong Xiao# (2018) The mechanosensitive Piezo1 channel: a three-bladed propeller-like structure and a lever-like mechanogating mechanism.             FEBS J. 2019 Jul;286(13):2461-2470. doi: 10.1111/febs.14711. Epub 2018 Dec 14.            
12. Qiancheng Zhao*, Heng Zhou*, Shaopeng Chi*, Yanfeng Wang*, Jianhua Wang, Jie Geng, Kun Wu, Wenhao Liu, Tingxin Zhang, Meng-Qiu Dong, Jiawei Wang, Xueming Li             #,             Bailong Xiao# (2018) Structure and Mechanogating Mechanism of the Piezo1 Channel.             Nature (Article) 2018 Feb 22;554(7693):487-492. doi: 10.1038/nature25743. Epub 2018 Jan 22. (Featured by             Nature News & Views; Selected by             Faculty of 1000.)            
13. Yanfeng Wang*, Shaopeng Chi*, Huifang Guo, Guang Li, Li Wang, Qiancheng Zhao, Yu Rao, Liansuo Zu, Wei He,             Bailong Xiao# (2018) A lever-like transduction pathway for long-distance chemical- and mechano-gating of the mechanosensitive Piezo1 channel.             Nat Commun. 2018 Apr 3;9(1):1300. doi: 10.1038/s41467-018-03570-9.            
14. Yubo Wang,             Bailong Xiao# (2018). The mechanosensitive Piezo1 channel: structural features and molecular bases underlying its ion permeation and mechanotransduction.             J Physiol. 2018 Mar 15;596(6):969-978.            
15. Tingxin Zhang*, Shaopeng Chi*, Fan Jiang, Qiancheng Zhao,             Bailong Xiao# (2017). A protein interaction mechanism for suppressing the mechanosensitive Piezo channels.             Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1797.            
16. Jie Geng*, Qiancheng Zhao*, Tingxing Zhang*,             Bailong Xiao# (2017). In Touch With the Mechanosensitive Piezo Channels: Structure, Ion Permeation and Mechanotransduction.             Curr Top Membr. 2017;79:159-195.            
17. Qiancheng Zhao*, Kun Wu*, Jie Geng*, Shaopeng Chi*, Yanfeng Wang, Peng Zhi, Mingmin Zhang,             Bailong Xiao# (2016). Ion Permeation and Mechanotransduction Mechanisms of Mechanosensitive Piezo Channels.             Neuron. 2016 Mar 16;89(6):1248-63. (Previewed by             Neuron; Reported by www.Eurekalert.org)            
18. Jingpeng Ge*, Wanqiu Li*, Qiancheng Zhao*, Ningning Li*, Maofei Chen, Peng Zhi, Ruochong Li, Ning Gao             #,             Bailong Xiao#, Maojun Yang             # (2015). Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel.             Nature (Article). Nov 5;527(7576):64-9.            
19. Bertrand Coste* (co-first),             Bailong Xiao*             (co-first), Jose S. Santos, Ruhma Syeda, Jorg Grandl, Kathryn S. Spencer, Sung Eun Kim, Manuela Schmidt, Jayanti Mathur, Adrienne E. Dubin, Mauricio Montal, Ardem Patapoutian (2012). Piezo Proteins Are Pore-forming Subunits of Mechanically Activated Channels.             Nature. 2012 Feb 19;483(7388):176-81 PMID:22343900 (             Highly cited paper and this study has been cited by the textbook of Principals of Neurobiology edited by Dr. Liqun Luo; Selected by             Faculty of 1000; Featured by             Nature News & Views; TSRI News & Views; Reported by Science Daily)            
            20. Bailong Xiao*, Bertrand Coste, Jayanti Mathur, Ardem Patapoutian (2011). Temperature-dependent STIM1 activation induces Ca             2+ influx and modulates gene expression.             Nat Chem Biol. 2011 Jun;7(6):351-8. PMID: 21499266 (             Nominated for 2011 signaling breakthroughs of the year by Science Signaling; Featured by             Nat Chem Biol. News & Views; Featured by TSRI News & Views; Reported by Science Daily)
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