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廖學斌, PhD

廖學斌

研究員,博士生導(dǎo)師

1995年畢業(yè)于北京大學化學與分子工程學院,1998-2004年期間在威斯康星大學密爾沃基分校(University of Wisconsin-Milwaukee)獲得有機化學博士學位;2005-2008年期間隨世界著名化學家 John F. Hartwig先后在耶魯大學以及伊利諾伊大學香檳分校從事博士后研究;2009年至2012年在諾華功能基因組研究院(GNF)以高級研究員(PI)的身份開展藥學研究。2012年9月正式加入清華大學藥學系,任教授、博士導(dǎo)師。廖學斌博士于2013-2015年獲得了“Tsinghua-Janssen Investigator”awards,2018年獲“Roche Chinese Investigator Award”, 2020年獲“The Thieme Chemistry Journals Award”。


研究方向

(1) 基于MAP4Ks激酶家族的免疫調(diào)節(jié)機制以及蛋白結(jié)構(gòu),研發(fā)小分子抑制劑以及對應(yīng)的蛋白水解靶向嵌合體(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTACs);
(2) 究表觀調(diào)控對腫瘤和免疫細胞的影響,尤其研究去甲基化酶KDM5A對免疫治療的影響;
(3)基于先天免疫系統(tǒng)研發(fā)針對癌癥和自身性免疫病的小分子調(diào)節(jié)劑。一部分工作包括發(fā)展作用于各種TLRs的新型小分子配體工具庫,然后利用工具小分子研究Toll樣受體對先天免疫系統(tǒng)的各種調(diào)控機制以及如何影響獲得性免疫系統(tǒng);
(4) 以天然產(chǎn)物為導(dǎo)向的全合成及方法學研究。

科學貢獻

廖學斌實驗室利用藥物化學、各種篩選技術(shù)和結(jié)構(gòu)生物學等手段理性設(shè)計工具小分子化合物研究先天免疫系統(tǒng)。例如:利用蛋白結(jié)構(gòu)信息及新的篩選體系,課題組發(fā)現(xiàn)了新的TLR7和8的小分子激動劑以及TLR7小分子拮抗劑;并利用新的TLR7小分子激動劑開展了與PD-1抗體的癌癥免疫組合治療,不僅驗證了“協(xié)同機制”,還發(fā)現(xiàn)了與PD-1抗體治療效果密切相關(guān)的基因;另外,課題組基于新的蛋白結(jié)構(gòu)信息,理性設(shè)計了造血祖蛋白激酶的小分子抑制劑,此抑制劑在癌癥免疫治療中極具前景;課題組還利用KMO的相關(guān)結(jié)構(gòu)開展了小分子抑制劑的研究,這類小分子抑制劑將可能被用于對老年癡呆癥和急性胰腺炎的治療。

研究成果

1.HPK1是通過NFκB-Blimp1信號通路調(diào)控T細胞功能的關(guān)鍵激酶,     MAP4K1     KO CAR-T 細胞療法,以及HPK1小分子抑制劑和相應(yīng)PROTACs的研發(fā)都證明了HPK1是一個有前景的可成藥靶點。另外,我們目前設(shè)計了全新的造血激酶-1(HPK1)的抑制劑,各種毒理、藥理及CMC的研究已迅速開展。另外,對于HPK1基因編輯的CAR-T細胞治療,已經(jīng)在西京醫(yī)院開展了探索性臨床(NCT04037566)。這項探索臨床已經(jīng)驗證了HPK1基因編輯的安全性,并已經(jīng)初步驗證了有效性,這項研究將拓展臨床的適用性。


 

2.發(fā)現(xiàn)了組蛋白去甲基化酶KDM5A與PD-1抗體治療的協(xié)同機制,此項研究不僅找到了一種可以預(yù)測PD-1抗體治療效果的潛在生物標記物,還揭示了一種新的免疫組合療法,這種組合療法將大大提高免疫檢驗點阻斷療法的效果。    
 
 
3. 除TLR7激動劑咪喹莫特被批準用于治療尖銳濕疣外,其它的TLR7、8激動劑在臨床上還未取得成功,主要原因是現(xiàn)有激動劑的治療效果不顯著或靶點本身激活帶來了免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)。我們設(shè)計了一系列基于吡啶[3,2-     d]嘧啶的具有強激動活性的TLR7/8雙激動劑,作為單藥或與PD-1/PD-L1阻斷劑聯(lián)合用藥在腫瘤免疫治療中具顯著的潛力。
 

榮譽和獎項

清華大學-楊森研究員(Janssen-Tsinghua Investigator)(2013-2015)    
Roche Chinese Investigator Award(2018)    
The Thieme Chemistry Journals Award (2020)

代表性論文
 

1. “Structure-Based Drug Design of Highly Potent Toll-Like Receptor 7/8 dual Agonists for Cancer Immunotherapy”, Wang, Z.;         # Gao, Y.;         # He, L.;         # Sun, S.; Xia, T.; Hu, L.; Yao, L.; Wang, L.; Li, D.; Shi, H.;         Liao, X. *         J. Med. Chem.         2021, ASAP.        
2. “Tumor Immunological Phenotype Signature-based High Throughput Screening for the Discovery of Combination Immunotherapy Compounds”, Wang, H.; Li, S.; Wang, Q.; Jin, Z.; Shao, W.; Gao, Y.; Li, L.; Lin, K.; Zhu, L.; Wang, H.;         Liao, X.; Wang, D.*         Sci Adv.         2021,          7(4), eabd7851.        
3. “Recent Progress in Radical Decarboxylative Functionalizations Enabled by Transition Metal (Ni, Cu, Fe, Co or Cr) Catalysis”, Chen, H.; Liu, Y.;         *         Liao, X.         *         Synthesis         2021,         53, 1–29.        
4. “Hematopoietic progenitor kinase1 (HPK1) mediates T cell dysfunction and is a druggable target for T-cell based immunotherapies”, Si, J.;         # Shi, X.;         # Sun, S.;         # Zou, B.;         # Li, Y.; An, D.; Lin, X.; Gao, Y.; Long, F.; Pang, B.; Liu, X.; Liu, T.; Chi, W.; Chen, L.; Dimitrov , D. S.; Sun, Y.; Du, X.; Yin, W.; Gao, G.; Min, J.; Wei, L.;         *         Liao, X.*         Cancer         Cell         2020,         38, 551.        
5. “Enhancing KDM5A and TLR activity improves the response to immune checkpoint blockade”, Wang, L.;         # Gao, Y.;         # Zhang, G.;         # Li, D.;         # Wang, Z.; Zhang, J.; Hermida, L. C.; He, L.; Wang, Z.; Si, J.; Geng, S.; Ai, R.; Ning, F.; Cheng, C.; Deng, H.; Dimitrov, D. S.; Sun, Y.; Huang, Y.; Wang, D.; Hu, X.;         * Wei, Z.;         * Wang, W.;         *         Liao, X.*         Sci Trans Med.          2020,         12, Issue 560, eaax2282.        
6. “Neural regulation of humoral immune responses amenable to behavioral modulation”, Zhang, X.; Lei, B.; Yuan, Y.; Zhang, L.; Hu, L.; Jin, S.; Kang, B.;         Liao, X.; Sun, W.; Xu, F.; Zhong, Y.;         * Hu, J.;         * Qi, H.         *         Nature         2020,         581, 204.        
7. “Nickel-Catalyzed Cyanation of Aryl Halides and Hydrocyanation of Alkynes via C-CN Bond Cleavage and Cyano Transfer”, Chen, H.; Sun, S.; Liu, Y.;         Liao, X. *         ACS Catal.         2020,         10, 1397.        
8. “A newly designed heterodiene and its application to construct six-membered heterocycles containing an N–O bond” Ji, W.;         # Li, C.;         # Chen, H.; Yu, Z.;         *         Liao, X.         *         Chem. Comm.         2019,         55, 12012.        
9. “Nickel-Catalyzed Decarboxylative Alkenylation of Vinyl Triflates or Halides with Anhydrides”, Chen, H.; Sun, S.;         Liao, X.         *         Org Lett          2019,          21, 3625.        
10. “Nickel catalyzed decarboxylative alkylation of aryl triflates with anhydrides”, Chen, H.;         Liao, X. *         Tetrahedron         2019,         75, 4186. (         Special issue in honor of Prof. John F Hartwig’s Tetrahedron Award)        
11. “Nickel-Catalyzed Decarboxylative Alkylation of Aryl Iodides with Anhydrides”, Chen, H.; Hu, L.; Ji, W.; Yao, L.;         Liao, X.*         ACS Catal.         2018,         8, 10479.        
12. “Enantioselective and Divergent Syntheses of Alstoscholarisines A, E and Their Enantiomers”, Hu, L.;         # Li, Q.;         # Yao, L.;         # Chen, H.; Wang, X.;         Liao, X.*         Org. Lett.         2018,         20, 6202         .        
13. “Total synthesis of (±)minfiensine         via a formal [3+2] cycloaddition”, Zhang, C.; Ji, W.; Liu, Y. A.; Song, C.         *;         Liao, X.*         J. Nat. Prod. 2018, 81, 1065.        
14. “Recent Progress in Methylation of (Hetero)Arenes”, Hu, L.; Liu, Y. A.;         Liao, X.*         Syn Lett. (SYNPACTS)         2018,         29, 375.        
15. “Synthesis of Withasomnine and Pyrazole Derivatives         via Intramolecular Dehydrogenative Cyclization, as well as Biological Evaluation of Withasomnine-based Scaffolds”, Xia, T.; Hu, Z.; Ji, W.; Zhang, S.; Shi, H.; Liu, C.; Pang, B.; Liu, G.;         Liao, X.*         Org. Chem. Fron.         2018,         5, 850.        
16.  “         In situ generation of         N-unsubstituted imines from alkyl azides and their applications for imine transfer via copper catalysis”, Hu, L.; Liu, Y. A.;         Liao, X.*         Sci. Adv.         2017, 3, e1700826 (Highlighted by         Synform).        
17. “Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Ethyl Bromodifluoroacetate with Aryl Bromides or Triflates and Cross-Coupling of Ethyl Bromofluoroacetate with Aryl Iodides”, Xia, T.; He, L.; Liu, Y. A.; Hartwig, J. F.         *;         Liao, X.*          Org. Lett.         2017,         19, 2610.        
18. “The Novel Toll-like Receptor 2 Agonist SUP3 Enhances Antigen Presentation and T cell Activation by Dendritic cells”, Guo, X.; Wu, N.; Shang, Y.; Liu, X.; Wu, T.; Zhou, Y.; Liu, X.; Huang, J.;         Liao, X.*; Wu, L.         *         Front. Immunol.          2017,         8, 158/1-158/15.        
19. “Transition-Metal-Free Synthesis of         N-hydroxy Oxindoles via an Aza-Nazarov Type Reaction Involving Aza-Oxyallyl Cations”, Ji, W.; Liu, Y.;         Liao, X.*         Angew. Chem. Int. Ed.         2016,         55, 13286.        
20. “Copper-Catalyzed 2, 2, 2-Trifluoroethylthiolation of Aryl Halides”, Chen, S.; Zhang, M.;         Liao, X.*; Weng, Z.         *         J. Org. Chem.         2016,         81, 7993.        
21. “Nickel-catalyzed Methylation of Aryl Halides with Deuterated Methyl Iodide”, Hu, L.; Liu, X.;         Liao, X.*         Angew. Chem. Int. Ed.         2016,         55, 9743.        
22. “Access to the Pyrroloindoline Core via [3 + 2] Annulation as well as the Application in the Synthetic Approach to (±)-Minfiensine”, Ji, W.; Yao, L.;         Liao, X.*         Org. Lett.         2016,         18, 628.        
23. “Enantioselective and Diastereoselective Azo-coupling/Iminium-Cyclization: A Unified Strategy for the Total Synthesis of (-)-Psychotriasine and (+)-Pestalazine B”, Li, Q.; Xia, T.; Yao, L.; Deng, H.         *;         Liao, X.*         Chem. Sci.         2015,         6, 3599.
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