清華大學(xué)饒燏課題組主要負(fù)責(zé)本書第8章的撰寫，其內(nèi)容是關(guān)于靶向BTK蛋白降解及其在相關(guān)耐藥淋巴瘤中的應(yīng)用。
2018年饒燏課題組與生科院劉萬(wàn)里課題組合作在《Cell Research》期刊首先報(bào)道了通過(guò)構(gòu)建新型BTK蛋白高效降解劑，克服了臨床上B細(xì)胞惡性腫瘤由于BTK蛋白突變引起的對(duì)臨床一線藥物ibrutinib的耐藥性，新策略的靶向選擇性遠(yuǎn)優(yōu)于ibrutinib，能夠避免ibrutinib產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用。隨后，饒燏課題組與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍課題組，以及劉萬(wàn)里課題組合作在血液學(xué)國(guó)際著名期刊《白血病》（Leukemia）在線發(fā)表了最新研究成果《利用PROTAC技術(shù)降解多種突變型BTK蛋白克服ibrutinib耐藥的非霍奇金淋巴瘤的潛在治療方案》（Degradation of Bruton’s tyrosine kinase mutants by PROTACs forpotential treatment of ibrutinib-resistant Non-Hodgkin lymphomas）。通過(guò)構(gòu)建新型高溶解度的BTK蛋白高效降解劑，成功高效的降解多種臨床相關(guān)的突變型BTK蛋白，克服了臨床上非霍奇金淋巴瘤由于BTK蛋白突變引起的對(duì)臨床一線藥物ibrutinib的耐藥性。更為重要的是，新策略克服腫瘤耐藥的有效性得到了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。
本書第8章針對(duì)BTK激酶，總結(jié)具有BTK蛋白降解功能的小分子靶向嵌合體（PROTACs）的重要工作，歸納其生物學(xué)功能評(píng)價(jià)。
1）新合成的PROTAC小分子既能夠選擇性地結(jié)合到BTK蛋白，又能夠選擇性地結(jié)合到E3泛素化連接酶，并且還能夠拉近兩蛋白在空間上的距離，起到泛素化降解BTK的目的；
5）在動(dòng)物水平評(píng)估新開發(fā)的靶向BTK蛋白PROTAC小分子的抗腫瘤功能，并對(duì)其進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。
目錄概述：
目前，該著作可在線免費(fèi)下載前言、目錄和第一章(Chapter 1:PROTAC-mediated Target Degradation: A ParadigmChanger in Drug Discovery)，整本下載需179美元。
參考文獻(xiàn)：
[1] Sakamoto, KM., et al., Protacs:chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex forubiquitination and degradation. PNAS, 2001. 98: p. 8554-8559.
[2] Sun, Y., et al., PROTAC-inducedBTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S inducedibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Research, 2018. 28: p. 779–781.
[3] Buhimschi, A.D., et al.,Targeting the C481S Ibrutinib-Resistance Mutation in Bruton's Tyrosine KinaseUsing PROTAC-Mediated Degradation. Biochemistry, 2018. 57(26): p. 3564-3575.
[4] Zorba, A., et al., Delineatingthe role of cooperativity in the design of potent PROTACs for BTK. Proceedingsof the National Academy of Sciences, 2018. 115(31): p. E7285-E7292.
[5 Dobrovolsky, D., et al., Brutontyrosine kinase degradation as a therapeutic strategy for cancer. Blood, 2019.133(9): p. 952-961.
[6] Sun, Y., et al., Degradation ofBruton's tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment ofibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas. Leukemia, 2019. 33(8): p. 2105-2110.
[7] Tinworth, C.P., et al.,PROTAC-Mediated Degradation of Bruton's Tyrosine Kinase Is Inhibited byCovalent Binding. ACS Chemical Biology, 2019. 14(3): p. 342-347.
