2024年12月6日，清華大學(xué)藥學(xué)院海外學(xué)者講壇在醫(yī)學(xué)科學(xué)樓B323報告廳成功舉辦。此次論壇邀請到哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授托馬斯?羅伯茨（Thomas M. Roberts）。在講座中，羅伯茨教授以“攻克人類腫瘤中的 PTEN 缺失：癌癥靶向治療的最后前沿”為主題進(jìn)行了學(xué)術(shù)報告。本次論壇由藥學(xué)院廖學(xué)斌老師主持，廖老師代表藥學(xué)院師生對羅伯茨教授的到來表示熱烈歡迎。

托馬斯?羅伯茨教授是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授，1995-2008年間任哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院長和研究生院院長，1995年至2021，擔(dān)任哈佛大學(xué)Dana-Farber癌癥研究所董事，癌癥生物學(xué)部主任。2023年入選美國癌癥研究會會士。

托馬斯?羅伯茨教授長期致力于研究關(guān)鍵的蛋白激酶和脂質(zhì)激酶對細(xì)胞生長的調(diào)控機制，以及與大型制藥和生物技術(shù)公司合作生產(chǎn)針對這些癌癥相關(guān)激酶的藥物。其團(tuán)隊曾發(fā)現(xiàn)PI3K激酶及信號通路，并獲諾貝爾獎提名。同時，他是世界上第一個腫瘤靶向藥物Gleevec的共同開發(fā)者（常年銷售額超過40億美元，多次排名全球藥物銷售前十名）。羅伯茨教授在30多年前建立了Dana-Farber癌癥研究所與諾華制藥Novartis的長期合作，并長期擔(dān)任諾華制藥首席科學(xué)顧問。他先后創(chuàng)建了Kinetix （后由Amgen收購）制藥公司和BioTechnica International（在NASDAQ上市），同時兼任愛康董事。他在國際頂尖學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表論文200余篇，包括《細(xì)胞》17篇，《自然》7篇，《科學(xué)》7篇，《PNAS》30余篇。

托馬斯?羅伯茨教授的整篇報告圍繞PI3K信號通路及其藥物干預(yù)手段展開。在報告中，羅伯茨教授首先對PI3K信號通路的發(fā)現(xiàn)和探索過程進(jìn)行了簡要回顧。PI3K存在3種不同亞型，目前研究最廣泛的是IA型 PI3K,由 PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD 基因編碼的 p110α、P110β、p110δ 三種催化亞基和 p85 調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成。此前的研究明確了p110α對 PIK3CA 突變驅(qū)動的腫瘤生長至關(guān)重要，并迅速推動了小分子抑制劑的臨床轉(zhuǎn)化。不過由于PI3K同時在腫瘤生長和正常組織生長發(fā)育中承擔(dān)重要作用，泛PI3K抑制劑毒性往往很強。因此，研究者仍需在PI3K通路中另尋他法以作補充。

羅伯茨教授團(tuán)隊深度挖掘了與PI3K激活突變緊密相關(guān)的表型，并觀察到PTEN丟失與PI3K激活突變在癌癥遺傳學(xué)上緊密相關(guān)。PI3Kβ對由Pten和Trp53缺失驅(qū)動的小鼠腫瘤免疫非常重要，在Pten和Trp53缺失驅(qū)動的乳腺癌中敲除PI3Kβ（PPB模型），腫瘤無法在免疫健全的小鼠中繼續(xù)生長。羅伯茨教授指出，p110β很可能存在兩步激活。首先p110β被招募上膜，通過p85的SH2結(jié)構(gòu)域和磷酸化的PLEKHS的pYMP基序的相互作用部分激活，隨后p110β與幾個p110β結(jié)合蛋白中的某一個相互作用而被完全激活。PTEN缺失導(dǎo)致的PIP3增加分別在兩步激活的過程中形成了p110β活化的正反饋循環(huán)。

雖然PTEN缺失本身難以靶向，但是p110β的活化恰好為PTEN缺失提供了成藥的抓手。羅伯茨教授強調(diào)，由于PI3Kβ激酶活性在胰島素代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中不起主要作用，因此PI3Kβ抑制劑能夠?qū)崿F(xiàn)具有很少副作用的最大抑制劑量。他還展示了p110β抑制劑和PD-1抑制劑連用后的協(xié)同效果，證實這種方法能幫助免疫檢查點抑制劑發(fā)揮更有效的抗腫瘤效果。這些工作有望為腫瘤患者帶來能夠與ICB強強聯(lián)手的新一代靶向藥。

論壇的最后，廖學(xué)斌教授為羅伯茨教授頒發(fā)論壇紀(jì)念杯，感謝他為藥學(xué)院師生帶來本次精彩的報告。