近日，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗課題組應(yīng)邀在營養(yǎng)學(xué)國際知名學(xué)術(shù)期刊《營養(yǎng)研究評(píng)論》（Nutrition Research Reviews）在線發(fā)表題為《碳水化合物通過激活炎癥反應(yīng)惡化脂肪肝》（Carbohydrates deteriorate fatty liver by activating the inflammatory response）的綜述論文，系統(tǒng)總結(jié)了碳水化合物的發(fā)展歷史、分類及體內(nèi)代謝過程；通過對以往發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，得到淀粉類碳水化合物與機(jī)體炎癥水平具有直接相關(guān)性；歸納總結(jié)了誘發(fā)肝臟炎癥的關(guān)鍵因子以及相關(guān)通路；提出mTORC1調(diào)控碳水化合物導(dǎo)致的炎癥以及脂質(zhì)堆積的可能性，并對碳水化合物影響肝臟脂質(zhì)代謝的未來研究方向進(jìn)行了討論和展望。
 
碳水化合物 | 脂肪肝的“慢性殺手”
脂肪肝是以肝內(nèi)脂質(zhì)堆積為特點(diǎn)的肝臟脂代謝異常疾病，影響著全球超過四分之一的人口，在我國更是達(dá)到了近30%的患病率，是當(dāng)前最為嚴(yán)重的公共健康問題之一。飲食調(diào)整是目前公認(rèn)的緩解脂肪肝最經(jīng)濟(jì)、有效的方法。
 
在過去，過量高脂飲食的攝入被認(rèn)為是導(dǎo)致脂肪肝的主要原因。然而，近年來，多項(xiàng)人群研究顯示，碳水化合物，尤其是游離糖的攝入，在誘發(fā)脂肪肝并導(dǎo)致其進(jìn)一步惡化中扮演著重要角色。加之碳水化合物作為日常主食的主要成分，所帶來的影響是持續(xù)性的。然而，對于淀粉類碳水化合物對脂肪肝的影響，以及碳水化合物調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的機(jī)制并沒有系統(tǒng)闡述。
 
相關(guān)性分析 | 碳水化合物可能通過炎癥調(diào)控肝臟脂質(zhì)
通過在PubMed, Clinicalkey, Web of Science, 以及Scopus數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)報(bào)道，選取血漿中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）代表炎癥水平，血漿中甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）代表脂質(zhì)水平，并將碳水化合物分為總碳水化合物、游離糖、淀粉類碳水化合物，分別進(jìn)行相關(guān)性分析。
 
實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到：
 
① 淀粉類碳水化合物與炎癥指標(biāo)AST、ALT呈正相關(guān)關(guān)系，游離糖與AST呈正相關(guān)關(guān)系，與ALT無相關(guān)性，且淀粉類碳水化合物與AST表現(xiàn)為較游離糖更高的關(guān)聯(lián)性。
 
② 無論是總碳水化合物、游離糖還是淀粉類碳水化合物，均與脂質(zhì)指標(biāo)TG、TC無相關(guān)性。
 
③ TG與炎癥指標(biāo)AST、ALT呈正相關(guān)關(guān)系。
 
結(jié)合以往報(bào)道以及課題組前期研究，高碳水化合物攝入會(huì)加重肝內(nèi)脂質(zhì)堆積以及全身炎癥，提示碳水化合物通過炎癥發(fā)揮對肝臟脂質(zhì)調(diào)控功能的可能性。
 
   
通路及關(guān)鍵因子 | 是誰在誘導(dǎo)肝臟炎癥
NF-κB作為重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)也是當(dāng)前研究中報(bào)道最多的誘導(dǎo)肝臟炎癥的因子。
 
當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，IκB激酶被磷酸化/泛素化降解，釋放NF-κB二聚體，使NF-κB轉(zhuǎn)移入核，通過與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)下游炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而引起肝臟炎癥。
 
當(dāng)前報(bào)道如PARP-1/PPARα/SIRT1通路、MAPK通路、TLR4信號(hào)通路等都是通過激活NF-κB或者協(xié)同NF-κB誘發(fā)肝臟炎癥。高果糖誘發(fā)的肝內(nèi)炎癥同樣是由于尿酸水平升高， NF-κB激活所致；同樣，PI3K-AKT通路也被報(bào)道能夠調(diào)控NF-κB表達(dá)。
 
除此之外，活性氧，miRNAs、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，通過影響MAPK、巨噬細(xì)胞、SIRT1等影響炎癥因子的表達(dá)和釋放。
 
此外，腸道菌群通過重塑腸道微環(huán)境，改變腸道通透性，影響腸道代謝物，參與機(jī)體免疫、調(diào)控炎癥發(fā)生以及炎癥因子的釋放。
 
另外，其他組織器官的紊亂同樣會(huì)影響肝臟的炎癥水平，例如脂肪組織受損后，分泌的大量脂肪酸和炎癥因子可以經(jīng)由血液循環(huán)傳遞至肝臟，從而造成炎癥損傷。
 
mTORC1 | 或作為關(guān)鍵因子調(diào)控碳水化合物所致炎癥
綜合當(dāng)前研究以及我們整理分析得到的結(jié)論，碳水化合物主要通過NF-κB和mTORC1通路誘發(fā)炎癥。
 
碳水化合物在腸道被消化成單糖并通過GLUT4進(jìn)入細(xì)胞，經(jīng)過TCA循環(huán)代謝為檸檬酸鹽，而后通過脂質(zhì)從頭合成途徑合成脂肪酸并激活NF-κB，誘導(dǎo)生成大量炎癥細(xì)胞因子。
 
此外，碳水化合物通過影響細(xì)胞內(nèi)ROS和NO水平，進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥因子釋放。
 
同時(shí)，PI3K/AKT激活的mTORC1通路也可導(dǎo)致肝內(nèi)炎癥水平和中性粒細(xì)胞含量增加，以此共同導(dǎo)致肝內(nèi)的炎癥水平提升。
 
此外，mTORC1通過S6K1和SK62影響核內(nèi)脂質(zhì)合成相關(guān)基因SREBP和PPARα的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)脂質(zhì)合成，抑制脂肪酸氧化，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積和脂肪肝的形成。
 
本文就生活中最常見、易攝入的營養(yǎng)物質(zhì)，碳水化合物，尤其是淀粉類碳水化合物對脂肪肝的影響進(jìn)行了詳細(xì)的論述，通過從近7000篇文獻(xiàn)中篩選合適的臨床數(shù)據(jù)，分析得到碳水化合物與炎癥之間具有顯著正相關(guān)性，并提出碳水化合物以間接方式干預(yù)肝內(nèi)脂質(zhì)含量的推論。根據(jù)目前研究報(bào)道，提出mTORC1在調(diào)控碳水化合物導(dǎo)致的脂肪肝中的可能作用，為今后糖脂代謝的研究提供新的思路。
 
清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為本文通訊作者，王釗組博士生高鈺琪為本文第一作者。實(shí)驗(yàn)室成員花瑞、胡凱強(qiáng)共同參與本文工作。本研究得到了國家自然科學(xué)基金(81871095)、國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2018YFC2000304)、海外重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFE113700)、清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的支持與資助。