2021年8月20日，清華大學藥學院饒燏團隊在《Cell Research》雜志上發(fā)表了題為“Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteins concurrently”的研究論文，該工作報道了一類新型的雙機制降解劑，該降解劑既能夠以PROTAC方式靶向BTK，同時也以分子膠的方式降解GSPT1，與單靶降解劑或抑制劑相比，這種雙機制降解劑實現(xiàn)了更高效的DLBCL和AML腫瘤細胞增殖抑制效果，為DLBCL和AML治療提供新型治療方案。
靶向蛋白降解是以泛素-蛋白酶體系統(tǒng)為基礎，用小分子降解劑誘導靶蛋白降解的一種技術，其中最主要的兩種降解機制包括PROTAC和分子膠。PROTAC分子由三部分組成，此種組裝方式形成的嵌合體可將靶蛋白錨定到E3泛素連接酶進而誘導其泛素化降解。與PROTAC類似，分子膠是單一的小分子片段，分子量較小，它通過誘導靶蛋白與E3泛素連接酶之間形成較為緊密的蛋白-蛋白相互作用來實現(xiàn)泛素化降解。
近幾年兩種蛋白降解技術發(fā)展迅速，但也顯露出各自的優(yōu)缺點，例如PROTAC適于理性設計，但由于分子量偏大，導致成藥性不足。分子膠分子量小，成藥性好，且能降解難成藥靶點，可以彌補PROTAC的不足，但由于需要在兩個蛋白之間誘導形成一個結合口袋，設計上具有非常大的難度。而如何平衡二者的優(yōu)劣之處使靶向降解技術得到進一步發(fā)展是一個非常值得思考的問題，為打破現(xiàn)有技術的桎梏，作者在此工作中首次提出了將PROTAC分子與分子膠相融合的概念，為靶向蛋白降解開拓了一條新的道路。
作者在之前的工作中實現(xiàn)了BTK野生型和突變型蛋白的高效降解，解決了臨床耐藥問題，但另一挑戰(zhàn)出現(xiàn)了，目前不論是BTK抑制劑還是PROTAC分子，對難治性的DLBCL及AML很難達到較好的治療效果，而為了突破這一難題，作者想到可利用另一靶點的同時降解來實現(xiàn)，GSPT1是翻譯終止因子，協(xié)調完成體內蛋白的翻譯過程，而GSPT1的下調可使蛋白表達異常，進而抑制多種腫瘤細胞的增殖和生存。因此作者希望利用雙機制降解劑將GSPT1的降解引入到靶向BTK的PROTAC分子中，進而打破靶向BTK分子在淋巴瘤應用中的壁壘。
如何將PROTAC與molecular glue兩種降解機制相融合是這篇工作中作者要解決的核心技術問題。因此基于此前開發(fā)的靶向BTK的PROTACs及已有針對GSPT1的分子膠的研究，作者開發(fā)了一系列雙靶雙機制降解劑并證明了這類降解劑分別以PROTAC和分子膠的方式降解BTK和GSPT1，首次實現(xiàn)了PROTAC和分子膠的理性結合和設計。并且與單靶抑制劑ibrutinib或降解劑L18I相比，作者所提出的雙機制降解劑在多種DLBCL及AML細胞上均具有更高效的增殖抑制活性，為臨床治療提供了新的方案，這也是該工作開發(fā)新型降解劑的應用價值所在。
綜上，作者根據(jù)PROTAC和分子膠的特點首次設計合成了一系列雙靶、雙機制的降解劑，這類新型降解劑既保留了降解BTK的PROTAC活性，又兼具降解GSPT1的分子膠特點，以PROTAC的思路設計合成雙機制降解劑解決了分子膠設計難度高的問題，而作為分子膠降解GSPT1也補充了PROTAC在生物活性上的不足，對難治性腫瘤的臨床治療具有重要意義。因此，作者所致力于的雙機制降解劑開發(fā)為靶向降解技術的發(fā)展打開了新的大門。
饒燏團隊長期從事蛋白質靶向降解技術的開發(fā)工作，致力于發(fā)展新型降解技術及其應用，已取得了系列研究成果：實現(xiàn)難成藥靶點的藥物開發(fā)，設計合成全球首例選擇性CDK2降解劑，實現(xiàn)AML高效且低毒的分化治療（Nature Chemical Biology 2021）；構建高效的BTK降解劑，解決臨床中出現(xiàn)的Ibrutinib耐藥問題（Cell Research 2018；Leukemia 2019）;構建PROTACs系統(tǒng)性敲除模型，快速可逆實現(xiàn)動物體內蛋白敲除（Cell Discovery 2019）；構建PARP1降解劑（Chemical Communications 2019）；構建新型CDK4/6降解劑，有效抑制腫瘤增殖（Journal of Medicinal Chemistry 2019）；構建HDAC6降解劑，實現(xiàn)普適性的HDAC6的選擇性降解（Protein & Cell 2019；Chemical Communications 2019）；構建FAK高效降解劑，抑制腫瘤的快速遷移（ACS Medicinal Chemistry Letters 2019）。此次研究也是該團隊拓展新型靶向蛋白降解技術研究的進一步延伸。
清華大學博士生楊子默、博士后孫永匯為該工作共同第一作者，清華大學饒燏教授為通訊作者。該研究得到了清華大學吳畏教授、鄧海騰教授、李海濤教授、劉萬里教授的大力幫助。該研究得到了國家自然科學基金、國家重大科技專項“重大新藥開發(fā)”和國家重點研發(fā)計劃的大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00533-6
