近日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed）上發(fā)表題為“通過化學(xué)選擇性dyotropic重排反應(yīng)實現(xiàn)骨架多樣性百部生物堿的量體裁衣式合成”（Tailored Synthesis of Skeletally Diverse Stemona Alkaloids through Chemoselective Dyotropic Rearrangements of β-Lactones）的研究論文，報導(dǎo)了他們在活性天然產(chǎn)物全合成方面取得的最新研究成果。
中藥活性成分百部生物堿合成之挑戰(zhàn)
百部是傳統(tǒng)中藥，具有潤肺下氣止咳，殺蟲滅虱之功效。百部生物堿是從該類藥用植物中發(fā)現(xiàn)的一類具有結(jié)構(gòu)多樣性的天然產(chǎn)物，根據(jù)核心骨架不同，可分為七種亞型。研究表明，百部生物堿具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤、抗結(jié)核、抗病毒、抗真菌以及殺蟲等活性，常作為藥物先導(dǎo)物或工具分子應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)當(dāng)中。近三十年來，百部生物堿吸引了眾多合成化學(xué)家的研究興趣，然而迄今為止，尚無一種通用合成策略能解決不同類型百部生物堿的多樣性合成問題。
圖1：本項研究關(guān)注的三類百部生物堿代表性分子
β-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)
β-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)是一種獨特的構(gòu)建多取代γ-丁內(nèi)酯的合成方法。長期以來，此類反應(yīng)在天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用價值尚未得到充分開發(fā)和利用。究其原因，主要是該類轉(zhuǎn)化的反應(yīng)性和選擇性往往依賴于底物結(jié)構(gòu)類型和反應(yīng)條件，因而規(guī)律性不強(qiáng)，產(chǎn)物難以預(yù)測和調(diào)控。針對這一問題，近年來唐葉峰課題組開展了一系列具有系統(tǒng)性和連續(xù)性的研究工作，發(fā)展了多種新型β-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic 反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4221），并對反應(yīng)規(guī)律和反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)研究和總結(jié)，大大提高了此類反應(yīng)的“可預(yù)測性”和“可調(diào)可控性”，為將該類反應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物合成奠定了堅實的基礎(chǔ)。
應(yīng)用化學(xué)選擇性β-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)合成百部生物堿
在此項研究中，唐葉峰課題組結(jié)合前期研究工作基礎(chǔ)以及百部生物堿的骨架特點，提出了“通過化學(xué)選擇性β-環(huán)丙內(nèi)酯dyotropic重排反應(yīng)實現(xiàn)不同類型百部生物堿的量體裁衣式合成”這一設(shè)計思想（圖2）。該合成策略的核心在于通過控制底物β-環(huán)丙內(nèi)酯C3和C4位取代基的立體位阻效應(yīng)和C5位取代基的電子效應(yīng)，精確調(diào)控C5位取代基的遷移順序，進(jìn)而通過化學(xué)選擇性的烷基遷移、氫遷移和芳基遷移得到5/7/5并環(huán)、5/7/5螺環(huán)和含芳香吡咯環(huán)的5/7/5并環(huán)等三種不同百部生物堿核心骨架。在此基礎(chǔ)上，通過對上述三環(huán)骨架中A環(huán)和C環(huán)分別進(jìn)行后期衍生化，完成了一系列結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的四環(huán)百部生物堿的全合成。在此項工作中，唐葉峰課題組共實現(xiàn)三種亞型、6個百部生物堿的不對稱合成，且所有目標(biāo)分子的最長線性步驟不超過12步，體現(xiàn)出合成策略的高效性、普適性和多樣性。
圖2：三種不同亞型百部生物堿的“量體裁衣”合成策略
綜上所述，唐葉峰教授課題組利用化學(xué)選擇性dyotropic重排反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，成功解決了三種不同骨架百部生物堿的高效合成問題，為進(jìn)一步深入研究其生物功能和藥用價值奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，本項研究充分展示了化學(xué)選擇性dyotropic重排反應(yīng)在復(fù)雜分子精準(zhǔn)合成方面的應(yīng)用潛力，進(jìn)一步提升了該類反應(yīng)的合成價值。
該項研究由唐葉峰課題組獨立完成，第一作者為清華大學(xué)藥學(xué)院已畢業(yè)的博士生郭震同學(xué)，通訊作者為唐葉峰教授。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金和國家創(chuàng)新藥物重大科技計劃基金的資助。
