2022年5月9日，清華大學藥學院胡澤平課題組與中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院宋雷課題組合作通過代謝組學與脂質(zhì)組學解析了肥厚型心肌病（HCM）患者心肌組織以及血漿中的代謝輪廓，結(jié)合機器學習算法鑒定出精確診斷HCM以及預測HCM患者預后的代謝物集合，并利用一致性聚類方法發(fā)現(xiàn)具有不同心功能和預后的三類HCM代謝亞型，最后整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)提出干預磷酸戊糖以及氧化還原途徑作為HCM潛在的治療靶點。
    肥厚型心肌病（HCM）作為最常見的以心肌肥大為特征的遺傳性心血管疾病之一，已成為導致心臟性猝死、心力衰竭和心房顫動的重要原因^1,2。HCM具有高度的異質(zhì)性，并受到多種信號調(diào)控^2-4。心肌代謝紊亂與大多數(shù)心血管疾病（如：高血壓、冠狀動脈粥樣硬化以及心力衰竭）密切相關^5,6，然而代謝改變及其在HCM中的潛在作用在很大程度上仍未得到研究。
    首先為了解析HCM患者心肌組織及血漿中的代謝特征并探究代謝在HCM中的調(diào)節(jié)、診斷、預測以及分型作用，研究人員收集了349例HCM患者與16例非HCM對照的心肌組織以及143例HCM患者與60例正常人血漿樣本，對其進行代謝組學及脂質(zhì)組學分析（圖1）。
 
    代謝組及脂質(zhì)組數(shù)據(jù)表明相比于非HCM對照，HCM患者心肌組織發(fā)生了明顯的代謝重編程。除了鑒定出前人在心肌肥大動物模型上報道的已知代謝變化（如脂肪酸氧化的下調(diào)，糖酵解的增強以及谷胱甘肽通路的變化）之外，還揭示了在心肌肥大鮮見報道的代謝通路（比如半胱氨酸及甲硫氨酸、維生素B6以及鞘磷脂代謝）的改變。相關性分析顯示大量代謝物與HCM患者心功能以及預后顯著相關。進一步利用機器學習算法建立了HCM的診斷以及預后預測模型，并實現(xiàn)了HCM的精確診斷以及HCM預后的準確預測。之后對HCM心肌組織的代謝組數(shù)據(jù)進行一致性聚類鑒定出三類具有不同代謝特征的HCM患者，谷胱甘肽、檸檬酸循環(huán)、以及嘌呤嘧啶代謝通路相關代謝物在三類患者中分別呈現(xiàn)一致的上調(diào)或下調(diào)變化，并且三類HCM患者心功能之間存在顯著差異。利用脂質(zhì)組數(shù)據(jù)進行一致性聚類也將HCM患者分為三種亞型，左心室最大厚度分布以及生存結(jié)果在三類患者中具有顯著差異。TAG類脂質(zhì)在生存結(jié)果最好的I類患者和生存結(jié)果最差的II類患者之間呈現(xiàn)有規(guī)律的改變。最后HCM患者心肌組織的蛋白組結(jié)果顯示，在蛋白水平上HCM患者的心肌組織也存在顯著的代謝改變。整合代謝組與蛋白組數(shù)據(jù)研究人員發(fā)現(xiàn)磷酸戊糖途徑在代謝物以及蛋白層面均發(fā)生顯著改變，其中磷酸戊糖途徑限速酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶在HCM患者中顯著升高。基于以上結(jié)果研究人員提出干預磷酸戊糖以及氧化還原途徑可作為HCM潛在的治療靶點。
    綜上，該研究描述了HCM患者心肌組織和血漿的整體代謝變化，揭示了代謝在HCM中潛在的調(diào)節(jié)、診斷、預測以及分型作用，為HCM的異質(zhì)性和發(fā)病機制提供了新的見解，這將有助于進一步理解HCM的分子病理學特征，促進HCM合理治療手段的發(fā)展，并為實現(xiàn)HCM的精準治療提供了理論基礎。      清華大學藥學院2015級博士生汪文敏、2018級博士生姚珂，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院王繼征博士，王水云主任為該論文的共同第一作者。清華大學藥學院胡澤平研究員、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院宋雷主任，王繼征博士為該論文的共同通訊作者。藥學院2021級博士生趙宜滋，博士后聶萌、王博弘、龐歡歡也為該工作作出了重要貢獻。清華大學生命學院李蓬教授參與合作并給予指導和協(xié)助。清華大學田博學研究員等對該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點專項、國家自然科學基金委“糖脂代謝的時空網(wǎng)絡調(diào)控”重大計劃的重點項目、國家自然科學基金委面上項目、清華-北大生命聯(lián)合中心等項目支持。
 
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s44161-022-00057-1
 
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