2022年10月19日，清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛課題組在美國化學(xué)會藥物化學(xué)雜志《Journal of Medicinal Chemistry》在線發(fā)表題為“Identification of 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione Derivatives as Potential Protein Synthesis Inhibitors with Highly Potent Anticancer Activity”的研究工作，報道了一類基于1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮優(yōu)勢骨架的化合物，可抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，屬首次發(fā)現(xiàn)該類骨架化合物作為蛋白質(zhì)合成抑制劑用于癌癥治療的潛在用途。

圖1：基于表型篩選化合物庫確定了苗頭化合物11a，SAR研究得到化合物52b

癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一。2020年世界癌癥報告顯示，2018年全球新發(fā)癌癥病例達1810萬例， 死亡960萬例，而肺癌居于癌癥新發(fā)病例數(shù)和死亡病例之首。雖然目前臨床治療肺癌的手段豐富，但是耐藥和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等問題依然是困擾肺癌患者的重要問題。

劉剛教授團隊通過與美國國家癌癥中心（National Cancer Institute）的長期合作，對課題組內(nèi)的“優(yōu)勢骨架導(dǎo)向性”化合物庫進行基于抑制癌細(xì)胞生長表型的活性篩選，發(fā)現(xiàn)了兩類具有抗腫瘤活性的化合物，一類為苯并噻唑類衍生物（Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 67–78.），另一類為1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮衍生物。

進一步對1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮苗頭化合物11a深入的“構(gòu)-效”關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了具有廣譜抗癌活性的化合物52b，其對9類60株人癌細(xì)胞的平均50%生長抑制濃度（GI50）小于5nM，具體“構(gòu)-效”關(guān)系總結(jié)如下（圖2）。

圖2：1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮類化合物的抗腫瘤活性“構(gòu)-效”關(guān)系

機制研究表明，化合物52b可將腫瘤細(xì)胞生長阻滯在G1/S期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡家族蛋白活化。通過NCI correlation coefficients (COMPARE analysis) 分析（表1）及相應(yīng)的實驗研究，排除了化合物作為微管蛋白抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、以及激酶抑制劑的可能性。

表1：COMPARE分析預(yù)測化合物潛在作用機制

進一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物52b可有效抑制癌基因c-Myc的蛋白表達，但并不影響c-Myc的轉(zhuǎn)錄。Polysome profile分析表明該化合物通過阻止多聚核糖體的形成，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成（圖3）。體內(nèi)實驗表明該化合物可有效抑制NCI-H522肺癌裸鼠移植瘤模型的腫瘤生長。

圖3：Polysome profile分析顯示化合物52b抑制多聚核糖體的形成

綜上所述，該研究通過構(gòu)建“優(yōu)勢骨架導(dǎo)向性”化合物庫，結(jié)合基于表型的大規(guī)模活性篩選及藥物化學(xué)優(yōu)化手段，發(fā)現(xiàn)了具有超高抗腫瘤活性的化合物52b，該化合物通過抑制多聚核糖體的形成，抑制腫瘤相關(guān)蛋白的表達，進而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

圖4：化合物52b的抗癌活性作用機制假想圖

清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所董毅副研究員為本文的通訊作者。劉剛課題組于文俊博士、解希雷博士及馬瑤博士為本論文的共同第一作者。本項研究得到了國家自然科學(xué)基金委以及清華-佛山創(chuàng)新專項基金的支持和幫助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01431