近年來，胰腺癌的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，每年約有1%的上升。據(jù)美國癌癥協(xié)會2022年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌患者五年的生存率僅為11%。胰腺癌位居男性惡性腫瘤發(fā)病率第 10位，女性第 8 位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第 4 位[1]。患者在臨床就診時(shí)大部分已為中晚期，患有不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病。隨著影像、病理、外科手術(shù)技術(shù)、抗腫瘤藥物、藥物遞送手段等的不斷發(fā)展，胰腺癌的診斷、治療迎來了不少機(jī)遇與進(jìn)步。
近期，清華大學(xué)藥學(xué)院錢鋒課題組在《Journal of Controlled Release》發(fā)表題為“Albumin binding revitalizes NQO1 bioactivatable drugs as novel therapeutics for pancreatic cancer”的科研論文[2,3]，報(bào)道了白蛋白結(jié)合型NQO1生物激活的藥物，可以顯著抑制胰腺癌小鼠模型的腫瘤生長，是一種治療胰腺癌的潛在創(chuàng)新療法。
NAD（P）H：醌氧化還原酶1（NQO1）是一種雙電子氧化還原酶，在多種腫瘤中高度富集。NQO1生物激活藥物，例如β-lapachone，具有獨(dú)特的醌結(jié)構(gòu)，被NQO1催化后生成活性氧（ROS）導(dǎo)致未修復(fù)的DNA損傷和細(xì)胞程序性壞死。然而，由于用藥后嚴(yán)重的急性毒性反應(yīng)，包括溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥等，使其在不同癌癥類型的嘗試中以失敗告終。此外，β-lap會迅速從血液中清除，并表現(xiàn)出非特異性藥物分布，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)空泡等組織損傷，使腫瘤部位藥物濃度低，治療效果不佳[4,5]。本研究旨在探討如何通過胰腺癌自身的生物學(xué)特征，通過遞送系統(tǒng)的合理設(shè)計(jì)達(dá)到擴(kuò)大藥物治療窗的目的。
圖1. β-lap作用機(jī)制圖
錢鋒教授團(tuán)隊(duì)致力于白蛋白遞送系統(tǒng)的研究和轉(zhuǎn)化工作。在之前的研究中，利用KRAS突變的胰腺癌細(xì)胞增強(qiáng)的巨飽飲作用以及新生兒Fc受體（FcRn）降低促進(jìn)的白蛋白降解，將小分子與白蛋白偶聯(lián)后選擇性地將其遞送到KRAS突變的胰腺導(dǎo)管癌中，從而大大提高了細(xì)胞毒性藥物的治療窗口[6]。
在本研究中，作者通過分析LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+;Pdx-1-Cre (KPC)胰腺癌模型小鼠主要器官（心、肝、脾，肺、腎，正常胰腺，癌前病變組織，腫瘤組織）中白蛋白和 FcRn 的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤部位具有明顯的白蛋白富集，同時(shí) FcRn 表達(dá)水平顯著降低，由此可見，白蛋白成為靶向胰腺癌腫瘤部位的理想遞送系統(tǒng)。對5名胰腺癌患者的組織樣本進(jìn)行的定量蛋白質(zhì)組學(xué)和免疫熒光分析，進(jìn)一步證實(shí)了，相比癌旁正常胰腺組織，腫瘤部位具有升高的白蛋白/FcRn 比率。
圖2. 白蛋白和FcRn在KPC小鼠和胰腺癌患者中的表達(dá)情況
基于胰腺癌自身展現(xiàn)的這種生物學(xué)特征，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種白蛋白結(jié)合型的的 β-lap 前藥，通過皮下移植的 KPC 小鼠模型充分開展了藥效分析及藥物安全性評估，實(shí)現(xiàn)了 PDAC 靶向遞送并擴(kuò)大 β-lap 的治療窗口，為β-lap在胰腺癌的治療提供了一種具有轉(zhuǎn)化可行性的藥物遞送策略。
KRAS 突變的胰腺癌細(xì)胞顯著增強(qiáng)了對白蛋白結(jié)合型前藥的攝取。與母體藥物 β-lap 的溶液制劑相比，由于高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血的發(fā)生率降低而顯示出更高的安全性，在體外和體內(nèi)都得到了證實(shí)。此外，顯著抑制了KPC 皮下移植瘤模型小鼠的腫瘤生長并增強(qiáng)藥效學(xué)終點(diǎn)（例如，PARP1 過度激活，γ-H2AX）。因此，這種具有更高安全性和抗腫瘤功效的白蛋白結(jié)合型β-lap的前藥為β-lap在胰腺癌的治療提供了一種具有轉(zhuǎn)化可行性的藥物遞送策略。
圖3. 白蛋白結(jié)合型β-lap前藥
清華大學(xué)藥學(xué)院錢鋒教授是論文通訊作者，藥學(xué)院博士生豆蕾和博士后劉慧琴是本文的共同第一作者。衷心感謝北京腫瘤醫(yī)院和北京大學(xué)沈琳教授提供的胰腺癌患者組織樣本、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧海騰教授在蛋白質(zhì)組學(xué)方面提供的幫助。博士生王開新、博士后劉磊、葉俊曉、博士生王睿、鄧海騰教授實(shí)驗(yàn)室劉靜博士也參與了該項(xiàng)研究的部分工作。本研究得到了國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號82073769）和北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高級創(chuàng)新中心的支持。
參考文獻(xiàn)：
1． Cancer Facts & Figures 2022, American Cancer Society, 2022.
2． L. Dou, H. Liu, K. Wang, J. Liu, L. Liu, J. Ye, et al. Albumin binding revitalizes NQO1 bioactivatable drugs as novel therapeutics for pancreatic cancer, J. Control. Release 349 (2022) 876-889.
3． L. Dou, H. Liu, K. Wang, J. Liu, L. Liu, J. Ye, et al. Albumin binding revitalizes NQO1 bioactivatable drugs as novel therapeutics for pancreatic cancer, J. Control. Release 350 (2022) 787-788.
4． D.E. Gerber, M.S. Beg, F. Fattah, A.E. Frankel, O. Fatunde, Y. Arriaga, et al., Phase 1 study of ARQ 761, a β-lapachone analogue that promotes NQO1-mediated programmed cancer cell necrosis, Br. J. Cancer 119 (8) (2018) 928–936.
5． M. Oliveira, R.C.G.M. Silva, C.A. Cmara, I.A.D. Souza, R.V.S. Amorim, Evaluation of acute toxicity of β-lapachone associated with chitosan as a cytoprotective agent, J. Brasileiro Patol. Med. Lab. 54 (5) (2018).
6． H. Liu, M. Sun, Z. Liu, C. Kong, W. Kong, J. Ye, et al., KRAS-enhanced macropinocytosis and reduced FcRn-mediated recycling sensitize pancreatic cancer to albumin-conjugated drugs, J. Control. Release 296 (2019) 40–53.
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365922004527
