近日，清華大學藥學院楊悅課題組在國際知名的柳葉刀子刊《The Lancet Regional Health-Western Pacific》在線發(fā)表了題為《我國國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥的評估：價格、有效性和安全性方面的比較研究》（The Price, Efficacy, and Safety of Within-Class Targeted Anticancer Medicines between Domestic and Imported Drugs in China: A Comparative Analysis）的研究長文。

研究概述

      根據(jù)世界衛(wèi)生組織2020年數(shù)據(jù)顯示，我國新確診的癌癥患者近457萬例，死亡病例高達300萬人，其癌癥發(fā)病率和死亡率已位居世界首位。每年所需的腫瘤醫(yī)療費用超過2200億元，過去五年里中國的抗癌藥物支出增加超過一倍，抗腫瘤藥物的可負擔性已經(jīng)成為目前我國公共衛(wèi)生領(lǐng)域所面臨的主要問題。自2015年以來，我國啟動一系列改革措施，包括藥品審評審批改革和國家醫(yī)保藥品目錄準入，旨在提高我國抗腫瘤藥物的可負擔性，惠及更多患者 (圖-1)。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的年度藥品報告，由我國本土制藥企業(yè)研發(fā)的抗腫瘤靶向藥在數(shù)量和品種方面均取得了突破性進展。同時，由國家醫(yī)療保障局開展的多輪國家藥品價格談判，抗腫瘤靶向藥價格平均降低幅度超過了50%，這對改善患者用藥可負擔性具有重要的意義。然而，關(guān)于國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥（同類抗腫瘤靶向藥定義為具有相同靶點用于治療相同適應癥的抗腫瘤藥品）在月治療費用是否存在差異方面的證據(jù)非常有限。更為關(guān)鍵的是國產(chǎn)同類抗腫瘤藥與進口相比，是否能夠為患者提供足夠的有效性和安全性尚不清楚。

圖-1 我國藥品審批審評改革和國家醫(yī)保談判發(fā)展歷程

      為解決上述問題，課題組系統(tǒng)評估我國國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥的價格（首發(fā)上市和最新的月治療費用）、有效性和安全性。該研究納入了2010 -2022年獲批上市的12組同靶點同適應癥的國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥（每組至少1個國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥）。研究結(jié)果顯示國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥自上市以來月治療費用分別降低了71%和62%，這主要由于國家醫(yī)保藥品價格談判的重要作用。與進口抗腫瘤靶向藥相比，國產(chǎn)同類抗腫瘤靶向藥的首發(fā)上市和最新的月治療費用中位數(shù)均顯著低于進口抗腫瘤。同時，國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥在有效性和安全性方面并無顯著差異。這些證據(jù)支持了近年來藥品審批審評改革（國產(chǎn)同類抗腫瘤靶向藥的上市）和國家醫(yī)保談判對于改善我國腫瘤患者用藥可負擔性發(fā)揮了不可替代的重要作用，同時為解決全球腫瘤患者用藥可負擔性問題提供了中國方案。此次研究也為更多國產(chǎn)同類抗腫瘤靶向藥走向全球提供了強有力的證據(jù)。

（一）國產(chǎn)抗腫瘤靶向藥比進口同類藥更具價格優(yōu)勢

      相比于首發(fā)上市時的月治療費用，最新（2022年）的國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥月治療費用均呈明顯降價趨勢 (圖-2)。國產(chǎn)和進口藥物的月治療費用中位數(shù)分別下降了71% (P<0.001)和62% (P<0.001)。此外，國產(chǎn)抗腫瘤靶向藥的首發(fā)上市 (3786$ vs. 5393$，P=0.007)和最新 (1222$ vs. 2077$, P=0.01）的月治療費用中位數(shù)均顯著低于同類進口抗腫瘤藥物 (圖-3)。以PD1/PDL1靶向藥用于治療非小細胞肺癌為例，國產(chǎn)PD1/PDL1靶向藥月治療費用中位數(shù)僅為878$，遠遠低于進口同類抗腫瘤靶向藥（7667$）, 這也使中國患者有望享受全球最低的PD1/PDL1靶向藥治療價格。

圖-2 對比進口和國產(chǎn)同類抗腫瘤靶向藥在首發(fā)上市和最新（2022年）月治療費用變化

圖-3對比進口和國產(chǎn)同類抗腫瘤靶向藥在首發(fā)上市和最新（2022年）月治療費用的差異

（二）國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥在有效性方面無顯著差異

      在證明國產(chǎn)抗腫瘤靶向藥比進口同類藥更具價格優(yōu)勢后，課題組對國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥主要有效性指標進行評估，包括總生存期（OS）、疾病無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。結(jié)果顯示，國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥的OS指標無顯著差異（HR: 0.71 vs. 0.66, P=0.38）(圖-4)；PFS指標無顯著差異（HR: 0.51 vs. 0.48, P=0.60）(圖-5)；ORR中位數(shù)也無顯著差異（ORR: 37% vs. 48%；P=0.51）(圖-6)。

圖-4 對比國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥總生存期（OS）差異

圖-5 對比國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥的疾病無進展生存期（PFS）的差異

圖-6 對比國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥的客觀緩解率（ORR）的差異

（三）國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥在安全性上無顯著差異

      在證明國產(chǎn)抗腫瘤靶向藥和進口同類藥在有效性方面并無顯著差異后，課題組進一步對國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥的安全指標進行評估，包括嚴重不良反應（SAE）發(fā)生率和GRADE≥3級不良事件（GRADE ≥3 AEs）發(fā)生率。結(jié)果顯示，國產(chǎn)和進口抗腫瘤靶向藥在SAE發(fā)生率（RR: 1.40 vs 1.18，P=0.23）(圖-7)和GRADE≥3級不良事件（RR: 1.57 vs 1.61，P=0.92）方面均無顯著差異 (圖-8)。

圖-7 對比國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥的嚴重不良反應（SAE）差異

圖-8 對比國產(chǎn)和進口同類抗腫瘤靶向藥的GRADE≥3級的不良反應差異

總 結(jié)

      綜上所述，我國國產(chǎn)同類抗腫瘤靶向藥不僅在價格方面顯著優(yōu)于進口，在有效性和安全性方面同樣達到了相當水平。該研究支持我國應當進一步鼓勵創(chuàng)新藥的研發(fā)，將更多的抗腫瘤靶向藥納入國家醫(yī)保目錄談判，讓腫瘤靶向藥惠及更多中國和全球的患者。

參考文獻

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[3] Hwang TJ, Franklin JM, Chen CT, et al. Efficacy, Safety, and Regulatory Approval of Food and Drug Administration-Designated Breakthrough and Nonbreakthrough Cancer Medicines. J Clin Oncol 2018; 36(18): 1805-12.

致 謝

      本文通訊作者為清華大學藥學院楊悅研究員和杜克大學醫(yī)學院周賢忠教授，第一作者為清華大學藥學院博士后羅興獻和青年學者杜鑫。北京大學人民醫(yī)院黃琳主任、薛學財和周越博士，復旦大學藥學院譚睿潔（2022年清華大學藥學院安進學者），清華大學藥學院科研助理過其祥和李壯琪以及中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院樂凱迪和李泰鋒博士對該研究提供了大力支持和協(xié)助。感謝藥學院錢鋒院長課題組對該研究提供的幫助和支持。該項研究得到了清華-北京大學生命科學聯(lián)合中心基金的項目經(jīng)費支持。