自上個(gè)世紀(jì)80年代初被發(fā)現(xiàn)以來，γδ T細(xì)胞已陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在腫瘤、感染以及自身免疫疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。在早期研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腫瘤和病原體可以產(chǎn)生一類被稱為“磷抗原”的脂類代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能夠激活人體外周血中最大類的γδ T細(xì)胞，即Vγ9Vδ2 T細(xì)胞。然而令科學(xué)家困惑的是這類γδ T細(xì)胞如何能夠感知這些隱藏在靶細(xì)胞內(nèi)部的磷抗原。直到2010年前后，科學(xué)界開始將注意力集中在跨膜乳糜蛋白3A1（butyrophilin 3A1，BTN3A1）上。
2013年，一項(xiàng)發(fā)表在Nature Immunology上的研究報(bào)道磷抗原通過與靶細(xì)胞BTN3A1胞外段的結(jié)合來啟動(dòng)γδ T細(xì)胞激活。盡管這一機(jī)制類似于傳統(tǒng)的多肽抗原通過與MHC分子的胞外段結(jié)合來激活αβ T細(xì)胞的方式，但與磷抗原在靶細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生的情況不相符，引發(fā)了學(xué)界的質(zhì)疑。2019年，張永輝團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Immunity雜志上的文章通過深入的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究明確指出，BTN3A1的胞內(nèi)段才是磷抗原結(jié)合的位點(diǎn)，解決了這一領(lǐng)域長期存在的學(xué)術(shù)爭議。
然而，γδ T細(xì)胞受體（γδ TCR）對腫瘤及病原體的感知非常靈敏，而磷抗原與BTN3A1的結(jié)合強(qiáng)度遠(yuǎn)不足以高效激活γδ T細(xì)胞。張永輝因此推測在這個(gè)過程中存在著BTN3A1的“免疫伙伴”。經(jīng)歷了長期的研究，團(tuán)隊(duì)最終鑒定出了另一位“伙伴”——BTN2A1。然而，在深入研究進(jìn)行之際，澳大利亞的科學(xué)家們率先在Science雜志上報(bào)道了類似的發(fā)現(xiàn)，并且明確了BTN2A1的胞外段直接與γδ TCR結(jié)合。但這項(xiàng)工作仍未能解釋γδ T細(xì)胞對腫瘤及病原體的免疫監(jiān)視為何如此高效。
在本期Nature發(fā)表的工作中，張永輝團(tuán)隊(duì)通過多種技術(shù)詳細(xì)地展示了磷抗原如何像“分子膠水”一樣，促進(jìn)BTN3A1與BTN2A1在靶細(xì)胞內(nèi)部緊密結(jié)合。從另一角度，BTN3A1與BTN2A1共同參與了對磷抗原的捕獲。這一發(fā)現(xiàn)完美地解釋了γδ T細(xì)胞的“超強(qiáng)”免疫監(jiān)視能力，即在兩個(gè)蛋白的協(xié)同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能夠被高效地“鎖定”。值得關(guān)注的是，“分子膠水”這一自然現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有30余年歷史，張永輝團(tuán)隊(duì)的研究顯示了在免疫進(jìn)化過程中，這種機(jī)制成為一種實(shí)現(xiàn)高效免疫監(jiān)視的策略。
那么磷抗原促使靶細(xì)胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1之間形成異源性結(jié)合后，信號又是如何從內(nèi)部傳導(dǎo)至外部，以供 γδ T細(xì)胞的TCR感知呢？為了深入解析這一分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)采用了一系列免疫學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)模擬、1?F NMR和分子探針等實(shí)驗(yàn)手段進(jìn)行研究最終得出了結(jié)論，即靶細(xì)胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1結(jié)合后，誘導(dǎo)了胞外的BTN3A1與BTN2A1表位暴露，從而有效地與γδ TCR結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn)對γδ T細(xì)胞的激活。
圖：磷抗原執(zhí)行“分子膠水”功能，促進(jìn)BTN3A1和BTN2A1在靶細(xì)胞的胞內(nèi)結(jié)合，胞外分離并與γδ TCR結(jié)合。
γδ T細(xì)胞對磷抗原的識別為疫苗接種和自身免疫性疾病的治療帶來了新思路。此外，當(dāng)前圍繞αβ T細(xì)胞的TCR-T細(xì)胞療法充滿挑戰(zhàn)，而這項(xiàng)研究揭示了基于γδ T細(xì)胞的TCR-T細(xì)胞療法的快速路徑，即可以通過一種藥物分子替代磷抗原，實(shí)現(xiàn)分子膠水的功能，使得γδ TCR能夠高效地識別和攻擊腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞。在這篇Nature論文中，張永輝領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)展示了他們的研究對于推動(dòng)TCR-γδ T細(xì)胞療法的指導(dǎo)作用。
清華大學(xué)張永輝教授為論文主要通訊作者，湖北大學(xué)郭瑞庭教授為共同通訊作者。清華大學(xué)藥學(xué)院袁琳潔博士為論文第一作者，馬先強(qiáng)博士及楊云云博士（現(xiàn)湖北大學(xué)副教授）為共同第一作者。本研究得到了北京自然科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金以及科技部等項(xiàng)目的資助。本研究還得到了美國伊利諾大學(xué)Eric Oldfield教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院朱小玉教授，清華大學(xué)生命學(xué)院陳春來研究員、薛毅研究員、李文奇博士，醫(yī)學(xué)院石彥教授、薛定諤公司段踐辛博士、Boehringer Ingelheim何源博士的幫助和寶貴建議。
