清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授課題組以“Effects of Maillard reaction and its product AGEs on aging and age-related diseases”為題在食品科技領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊Food Science and Human Wellness雜志在線發(fā)表綜述文章，以晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGEs）為主要討論對象，希望人們重視美拉德反應(yīng)（Maillard reaction，MR）與人類衰老和健康之間的潛在聯(lián)系，合理控制飲食和規(guī)劃生活方式。
1、什么是美拉德反應(yīng)
美拉德反應(yīng)，得名源于法國早期研究蛋白質(zhì)生物合成的生物化學(xué)家Louis-Camille Maillard,（1878-1936）偶然發(fā)現(xiàn)了氨基酸和糖的混合物在加熱時(shí)會(huì)發(fā)生不同程度的褐變。理論的發(fā)展總是在不斷補(bǔ)充中曲折完善的，目前已經(jīng)明確定義MR是羰基化合物（主要是還原糖）與氨基酸、胺或蛋白質(zhì)等含有游離氨基的物質(zhì)之間的非酶褐變反應(yīng)。
圖1 美拉德反應(yīng)的三個(gè)階段示意圖
2、AGEs的積累和代謝
到目前為止，與年齡相關(guān)的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物（Maillard reaction products，MRPs）研究多集中在AGEs上，某些AGEs的水平已被作為衰老或相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物。AGEs存在于人體的血液和組織中，加上飲食中發(fā)現(xiàn)的AGEs，已鑒定的AGEs有20多種，可分為熒光型和非熒光型（圖2）。在高溫下烹飪獲得的高蛋白或脂肪含量的食物富含膳食AGEs。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我們平均每天在飲食中攝入約75 mg AGEs，其中約30% - 80%被消化系統(tǒng)吸收，但這一關(guān)于人體吸收的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)仍存在爭議。此外，組織內(nèi)AGEs的蓄積受多種因素調(diào)節(jié)，包括靶蛋白的周轉(zhuǎn)率、代謝率、氧化還原平衡、糖水平、解毒系統(tǒng)活性等，主要影響長壽蛋白的功能，如膠原蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白、血紅蛋白、溶菌酶和堿性磷酸酶。糖基化引起的蛋白質(zhì)構(gòu)象改變可以抵抗蛋白質(zhì)降解，促進(jìn)無法發(fā)揮正常生理功能的蛋白質(zhì)在細(xì)胞和器官內(nèi)的積累。
在生物有機(jī)體中，衰老過程具有普遍性、進(jìn)行性、不可逆性和危害性。大量研究發(fā)現(xiàn)，MR在導(dǎo)致體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)損失和有毒有害化合物產(chǎn)生的同時(shí)，通過幾種有害過程促進(jìn)與衰老相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)和功能的年齡依賴性衰退。內(nèi)源性形成的AGEs可能積聚在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸上，并與氧化應(yīng)激、高血糖和高脂血癥等病理變化以及各種炎癥有關(guān)。
圖2 具有代表性AGEs的結(jié)構(gòu)
3、對生理性衰老的影響
具有長壽命蛋白質(zhì)的組織，如晶狀體、動(dòng)脈、肌腱、肺、軟骨或皮膚，通常會(huì)隨著年齡的增長而失去彈性或硬度增加。這種現(xiàn)象不僅是由彈性蛋白或膠原蛋白含量的變化引起的，一方面，MRPs含量與年齡相關(guān)的僵硬、蛋白質(zhì)消化率和組織彈性損失相關(guān)。隨著年齡的增長，還原糖和蛋白質(zhì)一級氨基之間的非酶促M(fèi)R形成的AGEs會(huì)增加組織蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾和交聯(lián)，慢性修飾損害蛋白質(zhì)水解消化率并改變蛋白質(zhì)構(gòu)象。另一方面，AGEs在組織中的積累也刺激了過度的氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子的釋放，從而影響胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的更新。
圖3 MRPs對生理性和病理性衰老的影響
4、對病理性衰老的影響
綜述主要關(guān)注AGEs與自身免疫和炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病和糖尿病腎病、心血管疾病和骨退行性疾病的關(guān)聯(lián)性。一方面，這些疾病都與炎癥信號有著密切的關(guān)系，而AGE受體（Receptor of AGE，RAGE）在慢性炎癥和免疫功能障礙中起著不可忽視的作用。RAGE作為一種多配體跨膜受體，除了與AGEs結(jié)合外，還可以與其他配體結(jié)合，包括the DNA binding protein high-mobility group box-1 (HMGB-1)/amphoterin，S100 calgranulins，Mac-1和Aβ肽（Amyloid-β peptide，Aβ）。在釋放這些配體分子后，RAGE可能激活自分泌和旁分泌信號通路，從而放大組織炎癥和損傷。AGE-RAGE的相互作用，涉及四個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路，分別是JAK2- signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1)，PI3K-AKT，MAPK-ERK和NADPH oxidase-ROS。通過這些途徑，磷酸化的NF-κB最終進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄促炎因子、生長因子、促纖維化因子和氧化應(yīng)激的基因表達(dá)。另一方面，Aβ、tau蛋白、α-突觸核蛋白、朊病毒等蛋白積累，可以被AGEs修飾而糖基化，促進(jìn)異常聚集，引發(fā)病理性損傷的增強(qiáng)和細(xì)胞凋亡。AGEs與膠原蛋白、彈性蛋白和其他大分子上的氨基發(fā)生反應(yīng)，彈性纖維的斷裂和膠原纖維的交聯(lián)導(dǎo)致大分子結(jié)構(gòu)剛性增加和血管壁逐漸硬化。AGEs對骨生物力學(xué)性能的有害影響部分是由于細(xì)胞外環(huán)境中長期存在的基質(zhì)蛋白（如膠原I，約占骨總膠原含量的95%），長期暴露于AGEs的骨蛋白不可逆交聯(lián)導(dǎo)致其抵抗降解，結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，影響成骨細(xì)胞的增殖和分化。
圖4 AGEs加速衰老及相關(guān)疾病的機(jī)制
5、MR的干預(yù)和控制
機(jī)體中過量有害的MRPs在一定程度上加速了衰老過程和增齡相關(guān)疾病的發(fā)生，使機(jī)體受到潛移默化的侵害。因此，目前出現(xiàn)的有效干預(yù)措施包括藥物干預(yù)，主要通過糖基化的衰減、氧化應(yīng)激的抵抗、金屬離子的螯合、活性1,2-二羰基化合物或ROS/RNI的去除來減緩或消除AGEs對疾病的不利影響，但是很多藥物在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)具有潛在毒性和副作用，仍然沒有FDA批準(zhǔn)的藥物可用于治療誘導(dǎo)的病理癥狀。
我們需要重視的是飲食和生活習(xí)慣的養(yǎng)成，事實(shí)上，膳食AGEs是機(jī)體AGEs池中最重要的外源AGEs來源之一，限制富含AGEs的飲食有利于降低可引起氧化應(yīng)激和炎癥的有效總AGEs水平，我們應(yīng)注意合理控制高碳水飲食、高熱量飲食、高溫加工食品的日常習(xí)慣。同時(shí)，個(gè)人吸煙習(xí)慣會(huì)加速AGEs的產(chǎn)生和外源積累，并有可能發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病和皮膚老化。不僅如此，吸煙引發(fā)的AGEs的積累還會(huì)通過母乳轉(zhuǎn)移。此外，久坐不動(dòng)的生活方式也會(huì)造成AGEs的形成，這就要求我們保持良好的生活習(xí)慣，對自己和親人的健康負(fù)責(zé)。
多吃蒸、煮、燉，少吃煎、烤、炸。健康生活每一天！
清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為本文通訊作者，藥學(xué)院2022級博士生彭歡為文章第一作者。課題組成員高鈺琪、曾晨葉、花瑞、郭彥南、王譯達(dá)為本工作提供了重要幫助。本工作得到了國家自然科學(xué)基金、清華大學(xué)春風(fēng)基金的支持。
原文鏈接：https://www.sciopen.com/article/10.26599/FSHW.2022.9250094
