生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲批上市的原研藥具有相似性的生物制品，通常生物類似藥與原研藥相比價(jià)格更低。近年來隨著全球腫瘤衛(wèi)生費(fèi)用投入的持續(xù)增加，世界衛(wèi)生組織已將腫瘤生物類似藥的推廣和使用作為提高患者藥品可及性、促進(jìn)全球腫瘤防控公平性、實(shí)現(xiàn)全民健康覆蓋發(fā)展目標(biāo)的重要戰(zhàn)略。

近年來為加快推廣生物類似藥的研發(fā)和推廣使用，歐盟、美國、日本等多個(gè)國家及地區(qū)相繼建立了生物類似藥的監(jiān)管路徑。歐盟（EMA）率先建立生物類似藥的簡化注冊路徑并于2006年批準(zhǔn)第一個(gè)重組人生長激素生物類似藥上市；2009年美國（FDA）頒布《生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng)新法案》建立生物類似藥的簡化注冊路徑；同年，日本（PMDA）發(fā)布《生物類似藥質(zhì)量、安全性、有效性評估指南》。簡化注冊路徑的建立極大促進(jìn)了生物類似藥的發(fā)展，截止2022年底，EMA、FDA以及PMDA分別獲批了90、40以及32款生物類似藥上市，這對減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要的意義。

自2015年審評審批改革以來，我國批準(zhǔn)了超過200個(gè)新分子實(shí)體，極大提高了患者的用藥可及性，其中生物制品約占三分之一。然而，我國與其他國家一樣，同樣面臨著個(gè)人與國家持續(xù)增長的醫(yī)療衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2015年我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布《生物類似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，此后NMPA相繼發(fā)布多項(xiàng)指南推進(jìn)生物類似藥的發(fā)展。截止2023年2月，我國已批準(zhǔn)超過20款生物類似藥上市，包括貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗等多個(gè)腫瘤生物類似藥，有望進(jìn)一步減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

由于生物類似藥具有分子量大、空間結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)復(fù)雜、異質(zhì)性大等特點(diǎn)，在實(shí)際診療中，有不少醫(yī)生和患者對其臨床獲益（安全性和有效性）是否與原研藥等效持有懷疑態(tài)度，這也直接影響到生物類似藥在全球各國的替代成效。因此，本研究基于已發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以及真實(shí)診療環(huán)境下的隊(duì)列研究對腫瘤生物類似藥的臨床獲益進(jìn)行定量評估（時(shí)間截止至2023年2月），并結(jié)合我國的生物類似藥價(jià)格和銷量的變化，為我國及全球腫瘤生物類似藥的替代與合理使用提供證據(jù)支持。

該研究共納入39項(xiàng)RCT和10項(xiàng)隊(duì)列研究，包含了FDA批準(zhǔn)的12款腫瘤生物類似藥、EMA批準(zhǔn)的16款腫瘤生物類似藥、PMDA批準(zhǔn)的9款腫瘤生物類似藥和NMPA批準(zhǔn)的11款腫瘤生物類似藥。研究結(jié)果顯示腫瘤生物類似藥在有效性、安全性和免疫原性方面與原研藥無顯著差異。與FDA、EMA、PMDA相比，我國已經(jīng)建立嚴(yán)格的腫瘤生物類似藥審評制度，生物類似藥的臨床試驗(yàn)包括納入的患者人數(shù)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)質(zhì)量等方面，均達(dá)到了國際標(biāo)準(zhǔn)。在價(jià)格和市場替代率方面，該研究顯示2022年我國腫瘤生物類似藥價(jià)格約為原研藥的69%至90%，腫瘤生物類似藥的市場替代率約占54%-83%。

表2 - 對比FDA、EMA、PMDA和NMPA批準(zhǔn)腫瘤生物類似藥的臨床試驗(yàn)特征

基于上述結(jié)果說明腫瘤生物類似藥和原研藥具有相類似的臨床獲益，且價(jià)格更具有優(yōu)勢。建議我國應(yīng)進(jìn)一步加大支持腫瘤生物類似藥的研發(fā)，開展腫瘤生物類似藥的真實(shí)世界研究，為腫瘤生物類似藥的臨床獲益提供可靠證據(jù)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，切實(shí)提升腫瘤患者的用藥可及性。

[1] Bennett CL, Schoen MW, Hoque S, Witherspoon BJ, Aboulafia DM, Hwang CS, Ray P, Yarnold PR, Chen BK, Schooley B, Taylor MA, Wyatt MD, Hrushesky WJ, Yang YT. Improving oncology biosimilar launches in the EU, the USA, and Japan: an updated Policy Review from the Southern Network on Adverse Reactions. Lancet Oncol. 2020 Dec;21(12):e575-e588.

[2] Bloomfield D, D'Andrea E, Nagar S, Kesselheim A. Characteristics of Clinical Trials Evaluating Biosimilars in the Treatment of Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):537-545.

[3] Huang HY, Wu DW, Ma F, Liu ZL, Shi JF, Chen X, Wang SH, Fang H, Bai Y, Yu Y, Fang Y, Sun C, Fan Q, Wu Y, Fan RH, Zhou CY, He BX, Dai M, Li N, Xu BH, Sun Y, He J. Availability of anticancer biosimilars in 40 countries. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):197-201.

本文通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院楊悅研究員和北京大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部黃琳教授，第一作者為清華大學(xué)藥學(xué)院博士后羅興獻(xiàn)和青年學(xué)者杜鑫。

感謝清華大學(xué)藥學(xué)院安進(jìn)學(xué)者蘇梓玲和周蔚婷博士在數(shù)據(jù)收集和處理方面提供的幫助。該項(xiàng)研究得到了清華-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心基金的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)支持。

楊悅，清華大學(xué)藥學(xué)院，研究員，博士生導(dǎo)師，國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新藥物研究和評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，國家高端智庫清華大學(xué)國家治理與全球治理研究院研究員、國家藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院客座教授。

主要研究方向：藥物政策與藥品監(jiān)管科學(xué)

羅興獻(xiàn)，2018年獲得中國藥科大學(xué)臨床藥學(xué)碩士學(xué)位，2021年獲得沈陽藥科大學(xué)臨床藥學(xué)博士學(xué)位，2021年10月進(jìn)入清華大學(xué)藥學(xué)院從事博士后研究。

入站以來，以第一/共同第一作者發(fā)表7篇SCI論文。主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目，獲得清華-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心杰出博士后基金資助。

論文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2810581