胃癌是東亞地區(qū)高發(fā)的致死性腫瘤【1】。胃癌的早期確診和及時(shí)干預(yù)對(duì)改善臨床結(jié)果至關(guān)重要【2】。然而，作為胃癌診斷金標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)鏡活檢因其侵入性高且費(fèi)用昂貴而限制了臨床應(yīng)用【3, 4】。因此，迫切需要開發(fā)具有高靈敏度和特異性的新型非侵入性胃癌檢測(cè)方法。此外，對(duì)病人進(jìn)行預(yù)后監(jiān)測(cè)并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)有助于更好的臨床結(jié)果【5】。因此，開發(fā)一種更精確的患者預(yù)后預(yù)測(cè)方法至關(guān)重要。

胃作為具有高度異質(zhì)性的消化器官，其癌變和進(jìn)展受到基因突變和環(huán)境擾動(dòng)的雙重影響，伴隨顯著的代謝重塑。然而，代謝重編程及其在胃癌診療中的潛在應(yīng)用并未被系統(tǒng)性深入地研究過，未能滿足臨床對(duì)胃癌早診和患者分層治療的需求。目前的胃癌生物標(biāo)志物研究很大程度上受限于隊(duì)列規(guī)模小、缺乏獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列、樣本類型和檢測(cè)方法的差異導(dǎo)致的結(jié)果再現(xiàn)性低，以及受分析技術(shù)限制的檢測(cè)靈敏度有待提高等問題。因此，使用多中心、大隊(duì)列、特征明確的胃癌和對(duì)照人群進(jìn)行代謝組學(xué)分析對(duì)于識(shí)別和驗(yàn)證具有轉(zhuǎn)化潛力的生物標(biāo)志物，從而開發(fā)和完善適合臨床應(yīng)用的代謝生物標(biāo)志物的仍然勢(shì)在必行。

研究人員收集了702例胃癌患者和非胃癌對(duì)照的血漿樣本，進(jìn)行了靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，胃癌患者血漿發(fā)生了明顯的代謝重編程，其中最顯著改變的代謝通路為谷胱甘肽代謝。通路中的兩種關(guān)鍵代謝物 還原型谷胱甘肽GSH 和氧化型谷胱甘肽 GSSG 在胃癌血漿中顯著降低。此外，作為氧化應(yīng)激紊亂指示物的GSH/GSSG 比率在胃癌患者中顯著上調(diào)，并隨著疾病進(jìn)展而逐漸增加。表明胃癌患者血漿中氧化應(yīng)激嚴(yán)重失調(diào)。此外，胃癌患者的半胱氨酸和蛋氨酸代謝通路也發(fā)生顯著失調(diào)。與非胃癌對(duì)照相比，胃癌患者的 S-腺苷-L-同型半胱氨酸 (SAH) 下調(diào)，S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 上調(diào)，并且 SAM/SAH 比值隨疾病進(jìn)展而增加。作為通用甲基供體，SAM 豐度和SAM/SAH 比值的失調(diào)可能反映了胃癌患者甲基池的擾動(dòng)。這些胃癌血漿中的代謝重編程特征為開發(fā)胃癌檢測(cè)和患者預(yù)后預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物奠定了基礎(chǔ)。

圖1. 本研究設(shè)計(jì)及流程圖

盡管代謝組學(xué)在全面分析胃癌整體代謝特征方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠大規(guī)模識(shí)別用于 GC 診斷和預(yù)后的有希望的生物標(biāo)志物，但復(fù)雜的組學(xué)數(shù)據(jù)的解釋始終是一個(gè)挑戰(zhàn)。在過去的幾年中，機(jī)器學(xué)習(xí)算法已被用于發(fā)現(xiàn)組學(xué)數(shù)據(jù)和疾病狀態(tài)之間的潛在關(guān)聯(lián)并創(chuàng)建預(yù)測(cè)模型【5-7】。因此，研究人員分別使用隨機(jī)森林和隨機(jī)生存森林算法建立了基于10個(gè)代謝物的胃癌診斷模型（10-DM）和基于28個(gè)代謝物的胃癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型（28-PM）并在測(cè)試集中驗(yàn)證了模型的優(yōu)越性能。對(duì)模型效果評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，10-DM診斷模型即使對(duì)早期胃癌患者（stage IA）也能準(zhǔn)確診斷，表現(xiàn)出比臨床正在使用的癌癥蛋白標(biāo)志物CEA,CA19-9,CA72-4等更優(yōu)越的診斷效果（靈敏度0.925：0.428）。10-DM模型的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性在覆蓋521人的多中心隊(duì)列中得到證實(shí)，表明該模型具有較高的穩(wěn)健性和臨床應(yīng)用潛力。此外，28-PM預(yù)后模型比利用臨床參數(shù)的傳統(tǒng)模型的預(yù)測(cè)效果更好（C-index值0.816：0.591），并能有效地將患者分為高低兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。在中位數(shù)為40個(gè)月的隨訪期間，28-PM 模型區(qū)分的高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后與低風(fēng)險(xiǎn)患者相比更差，證明了模型的預(yù)測(cè)能力。被分層為高危險(xiǎn)組的患者更有可能受益于強(qiáng)化監(jiān)測(cè)、及時(shí)干預(yù)和新型治療藥物的試驗(yàn)。

綜上，該研究描述了胃癌患者血漿的整體代謝重編程，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建了兩個(gè)模型，分別識(shí)別胃癌患者并預(yù)測(cè)其預(yù)后。該工作有助于進(jìn)一步理解胃癌的分子病理學(xué)特征，促進(jìn)了胃癌早期檢測(cè)的發(fā)展，并為實(shí)現(xiàn)胃癌的精準(zhǔn)治療提供理論基礎(chǔ)。

迄今為止報(bào)道的胃癌組學(xué)研究主要集中在探究以 DNA、RNA 和蛋白質(zhì)作為胃癌生物標(biāo)志物的潛力，而該工作強(qiáng)調(diào)了胃癌中循環(huán)代謝物的預(yù)測(cè)價(jià)值。通過使用高靈敏代謝組學(xué)技術(shù)分析覆蓋共計(jì)702例胃癌和非胃癌對(duì)照的多中心樣本已經(jīng)獨(dú)立測(cè)試集的設(shè)定，該研究成功應(yīng)對(duì)了生物標(biāo)志物探究工作普遍面臨的結(jié)果再現(xiàn)性低，無法進(jìn)行臨床推廣應(yīng)用的挑戰(zhàn)。未來可以通過建立靶向兩個(gè)模型中代謝物的特定子集的靶向定量代謝組學(xué)檢測(cè)方法以提高效率并降低成本，并在來自更多中心的更大規(guī)模臨床樣本中進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化。此外，基于這兩種預(yù)測(cè)模型有望促進(jìn)胃癌無創(chuàng)早期檢測(cè)，并根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)分層為臨床決策提供信息，從而實(shí)現(xiàn)輔助胃癌精準(zhǔn)診療策略的臨床轉(zhuǎn)化。

致謝

參考文獻(xiàn)