精準(zhǔn)醫(yī)療的新靶向

——原發(fā)腫瘤中的轉(zhuǎn)移種子之奧秘

隨著醫(yī)學(xué)科技的飛速進(jìn)步，腫瘤治療領(lǐng)域正經(jīng)歷著一場(chǎng)波瀾壯闊的革命性變革。在這場(chǎng)變革中，全球眾多藥企、醫(yī)院和高校課題組紛紛投身于類器官技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用，以期加速腫瘤治療的臨床轉(zhuǎn)化。在這場(chǎng)宏大的科研探索中，清華大學(xué)藥學(xué)院王霞課題組聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院劉騫主任、汪紅英教授，以及中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院的趙方慶團(tuán)隊(duì)，取得了令人矚目的最新研究成果，為癌癥患者帶來(lái)了新生的希望之光！
      傳統(tǒng)的二維腫瘤細(xì)胞系雖然簡(jiǎn)便易行，但建立新的細(xì)胞系卻是一項(xiàng)耗時(shí)且效率極低的任務(wù)。更為重要的是，它無(wú)法真實(shí)再現(xiàn)原發(fā)性腫瘤的多樣性，因此難以滿足個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療的需求。然而，腫瘤類器官技術(shù)則能在體外高度還原體內(nèi)腫瘤的原始特征，為藥物研發(fā)、患者治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)以及個(gè)性化醫(yī)療方案的制定提供了廣闊的應(yīng)用前景。

王霞課題組及其合作團(tuán)隊(duì)，成功構(gòu)建了高效穩(wěn)定的結(jié)直腸癌二維腫瘤細(xì)胞系與三維氣液界面腫瘤類器官培養(yǎng)體系。這一創(chuàng)新的二維和三維聯(lián)合培養(yǎng)系統(tǒng)（2D&3D 模型）不僅精準(zhǔn)地再現(xiàn)了原發(fā)性腫瘤的特征，更捕捉到了腫瘤間和腫瘤內(nèi)藥物反應(yīng)及致瘤性的異質(zhì)性。這一研究成果已在2022年的《Advanced Science》雜志上發(fā)表，引起了學(xué)界的廣泛關(guān)注。在此基礎(chǔ)上，王霞及其合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步突破了技術(shù)壁壘，成功建立了結(jié)直腸癌原發(fā)腫瘤組織中單個(gè)腫瘤細(xì)胞來(lái)源的腫瘤細(xì)胞系。他們深入鑒定并表征了原發(fā)腫瘤組織里的轉(zhuǎn)移種子細(xì)胞，揭示了轉(zhuǎn)移的起源和機(jī)制，這一重要成果于2024年3月19日在線刊登于Journal of Experimental Medicine (JEM)雜志上，其標(biāo)題為Distinct molecular profiles drive multifaceted characteristics of colorectal cancer metastatic seeds。
      盡管癌癥治療領(lǐng)域取得了令人振奮的進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性疾病仍然是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因。目前，我們對(duì)原發(fā)性腫瘤內(nèi)具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞特性和分子驅(qū)動(dòng)機(jī)制仍知之甚少。因此，識(shí)別并確定這些具有轉(zhuǎn)移潛力的亞克隆的特征，成為了該領(lǐng)域亟待解決的重大挑戰(zhàn)。王霞及其合作團(tuán)隊(duì)?wèi){借先進(jìn)的二維腫瘤細(xì)胞系和三維氣液界面腫瘤類器官培養(yǎng)體系，成功地從三例結(jié)直腸癌患者的原發(fā)腫瘤組織中構(gòu)建了多個(gè)由單個(gè)腫瘤細(xì)胞來(lái)源的腫瘤細(xì)胞系。這些細(xì)胞系在形態(tài)特征、類器官組織結(jié)構(gòu)、基因突變圖譜、基因表達(dá)譜等方面均展現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。通過(guò)體內(nèi)體外轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)，他們進(jìn)一步驗(yàn)證了具有不同程度轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞系，即原發(fā)腫瘤組織中的轉(zhuǎn)移種子。這些轉(zhuǎn)移種子在分化潛能、藥物敏感性、進(jìn)化軌跡和臨床預(yù)后等方面呈現(xiàn)出顯著的腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，為我們深入理解腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制提供了新的視角。

更為引人注目的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了不同患者的轉(zhuǎn)移種子對(duì)轉(zhuǎn)移器官具有選擇性。通過(guò)比較分析特異性肝轉(zhuǎn)移和特異性肺轉(zhuǎn)移的細(xì)胞系，他們深入探究了轉(zhuǎn)移器官選擇性的機(jī)理。研究表明，肺轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞系與肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞系相比，表達(dá)更多的受體和配體基因，與肺部成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞通訊和互作潛能。特別是一些特定配體基因的顯著高表達(dá)，能夠激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面受體，從而促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)移種子分子特征深入剖析，研究團(tuán)隊(duì)不僅揭示了轉(zhuǎn)移種子的特征基因，還鑒定了一組可用于預(yù)測(cè)和評(píng)估原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志基因。這一重要發(fā)現(xiàn)為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，為癌癥患者的個(gè)性化治療提供了新的思路和方法。
      綜上所述，這項(xiàng)研究全面系統(tǒng)地描繪了結(jié)直腸癌原發(fā)腫瘤組織中轉(zhuǎn)移種子的細(xì)胞、分子生物學(xué)特征，揭示了其轉(zhuǎn)移目的器官特異性的分子機(jī)制。同時(shí)，還確定了可以用于評(píng)估原發(fā)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的策略。這項(xiàng)研究不僅為腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究開(kāi)辟了新的領(lǐng)域，也為未來(lái)癌癥治療提供了新的策略和方向。我們堅(jiān)信，隨著腫瘤類器官技術(shù)的不斷創(chuàng)新與應(yīng)用探索，癌癥治療領(lǐng)域必將迎來(lái)嶄新的篇章。腫瘤類器官技術(shù)將成為癌癥研究、藥物篩選和個(gè)性化治療等領(lǐng)域的得力助手，助力人類戰(zhàn)勝癌癥，邁向更加健康的未來(lái)。