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唐葉峰課題組

在有機膦催化的不對稱合成方面取得新進展

近日，清華大學藥學院唐葉峰課題組在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）上發(fā)表題為“Chiral Bisphosphine-Catalyzed Asymmetric Staudinger/aza-Wittig Reaction: An Enantioselective Desymmetrizing Approach to Crinine-type Amaryllidaceae Alkaloids）的研究論文，并入選內封面文章（Supplementary Cover）。該項研究首次實現(xiàn)了手性雙膦試劑催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，并展示了其在復雜天然產(chǎn)物合成中的巨大潛力。

順式-3a-芳基氫化吲哚是一種重要的化學結構單元，廣泛存在于眾多活性天然產(chǎn)物或藥物分子結構中。例如，它是文殊蘭型生物堿的核心骨架，該類分子作為從傳統(tǒng)藥用植物石蒜中分離得到的活性成分，在抗炎、抗焦慮和抗衰老等方面表現(xiàn)出良好的藥理活性。由于其在合成化學和藥物研發(fā)中的重要意義，含有順式-3a-芳基氫化吲哚生物堿一直是有機合成化學領域的研究熱點。從合成化學角度來看，該類分子的主要合成挑戰(zhàn)在于如何實現(xiàn)氫化吲哚骨架中全碳季碳手性中心（C3a）的高效、不對稱構建。事實上，盡管目前已有數(shù)十種合成方法可用來構建該類骨架，但其中催化不對稱合成方法仍然非常有限。

對映選擇性去對稱反應是構建含有全碳季碳手性中心分子的有效手段。在眾多對映選擇性去對稱反應中，手性膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應是一種新穎獨特的化學轉化。然而，長期以來手性膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應發(fā)展緩慢，不僅催化劑類型單一（僅局限于極少數(shù)單膦試劑），且反應效率和對映選擇性通常難以兼顧，這在很大程度上限制了此類反應的合成應用價值，尤其在復雜天然產(chǎn)物和藥物分子合成方面的應用實例更是極為罕見。

圖1：研究背景介紹

唐葉峰課題組長期從事活性天然產(chǎn)物全合成研究，其研究理念是通過發(fā)展新穎獨特的合成策略，實現(xiàn)目標分子的高效、多樣性合成，為深入研究其生物功能和藥用價值提供物質基礎。在本項研究中，唐葉峰課題組發(fā)展一種全新的手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，通過對前手性底物2,2-二取代-1,3-環(huán)己二酮的對映選擇性去對稱化操作，以高產(chǎn)率和高對映選擇性獲得具有全碳季碳手性中心的亞胺中間體,后者再經(jīng)原位還原得到順式-3a-芳基氫化吲哚骨架。本項研究首次將手性雙膦試劑引入不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，并通過發(fā)展獨特的多組份還原體系，解決了雙膦催化劑的PIII/PV=O氧化-還原循環(huán)問題。相比常見的單膦試劑，手性雙膦試劑DuanPhos表現(xiàn)出更加優(yōu)異的反應活性、對映選擇性和底物普適性。此外，該項研究還通過實驗和計算化學相結合的手段，對手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應機理進行了深入研究，尤其是對原位生成的單氧膦活性物種進行了結構表征和確認，并闡明了其對反應對映選擇性的影響。

在建立上述合成方法的基礎上，唐葉峰課題組針對文殊蘭型生物堿進行了全合成研究。作者以手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應為關鍵步驟，先后實現(xiàn)了包括(+)-powelline, (+)-buphanamine, (+)-vittatine和(+)-crinane在內的多個文殊蘭型石蒜科生物堿的對映選擇性合成。上述分子合成的最長線性步驟均在10步以內，體現(xiàn)出合成策略的高效性和實用性。

圖2：研究成果總結

綜上所述，本研究首次實現(xiàn)了手性雙膦試劑催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，并展示了其在天然產(chǎn)物合成中的巨大潛力。該項研究成果豐富了有機磷催化的不對稱合成化學，同時也為多種生物堿類分子提供了一種全新的合成策略。基于這一研究發(fā)現(xiàn)，合成化學家們有可能設計和發(fā)展出更多新穎高效的有機膦催化反應，從而進一步擴展有機磷化學的合成邊界。