自閉癥譜系障礙（ASD）是一種早發(fā)型神經(jīng)發(fā)育障礙。ASD患者呈現(xiàn)出的三大核心行為：首先，社交互動(dòng)困難，難以領(lǐng)會(huì)他人的情緒和想法；其次，他們的語(yǔ)言溝通能力受損，語(yǔ)言理解力低下或語(yǔ)言發(fā)育遲緩；再者，重復(fù)和刻板的行為，如重復(fù)某些動(dòng)作、物品的特定排列方式，以及對(duì)環(huán)境變化的過(guò)度敏感。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球ASD患病率已飆升至1%，對(duì)兒童的身心健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，若未能在早期得到恰當(dāng)?shù)母深A(yù)，可能導(dǎo)致終身殘疾，對(duì)他們的身心健康、社交能力、學(xué)習(xí)能力、日常生活以及未來(lái)的就業(yè)前景影響極大。許多ASD患者在成年后，欠缺獨(dú)立生活、學(xué)習(xí)和工作能力，不得不依賴于長(zhǎng)期的照顧。這不僅給他們的家庭帶來(lái)了沉重的精神負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。迄今為止，尚無(wú)有效藥物可以治療ASD。

遺傳學(xué)研究表明有些基因的突變會(huì)導(dǎo)致ASD，但絕大多數(shù)ASD病人的病因不清，也沒(méi)有明顯的家族遺傳史。已知與ASD相關(guān)的突變基因有：脆性X綜合征中的FMR1基因、Phelan-McDermid綜合征中的SHANK3基因，Angelman綜合征中的UBE3A基因，等等。盡管這些基因突變導(dǎo)致的ASD病人占ASD病人總數(shù)的比率不高，但這些突變基因的共同之處是都導(dǎo)致神經(jīng)突觸（神經(jīng)細(xì)胞之間傳遞信息的節(jié)點(diǎn)）的結(jié)構(gòu)與功能異常。  

不少科學(xué)家根據(jù)上述基因突變構(gòu)建了不少動(dòng)物模型，但這些模型都不能代表最為常見(jiàn)的非基因突變型ASD。有意思的是，這些動(dòng)物模型幾乎都存在突觸缺陷，如突觸數(shù)量的改變、突觸結(jié)構(gòu)和功能的受損等。這些發(fā)現(xiàn)提示：大腦神經(jīng)突觸的結(jié)構(gòu)與功能異常很可能是不同種類ASD發(fā)病的共同因素。

除了遺傳因素外，環(huán)境因素也被認(rèn)為是ASD發(fā)病的潛在誘因。例如，孕期感染、藥物使用等環(huán)境因素可能通過(guò)影響神經(jīng)突觸的發(fā)育和功能，進(jìn)而增加ASD的風(fēng)險(xiǎn)。這些因素本質(zhì)上可能也是通過(guò)引起大腦神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)與功能的異常，從而導(dǎo)致ASD的發(fā)生。

2024年5月18日，清華大學(xué)魯白團(tuán)隊(duì)，攜手首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院楊鋒團(tuán)隊(duì)和日本金澤工業(yè)大學(xué)Kojima團(tuán)隊(duì)，在Molecular Psychiatry雜志在線發(fā)表題為 “Inhibiting proBDNF to mature BDNF conversion leads to autism-like phenotypes in vivo” 的研究論文，提出腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）酶切障礙，導(dǎo)致神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)與功能異常，在ASD發(fā)病機(jī)制中的起核心病理作用，并基于此構(gòu)建了一個(gè)新的ASD動(dòng)物模型—BDNFmet/leu小鼠模型。  

魯白教授通過(guò)深入研究BDNF在神經(jīng)生物學(xué)中的關(guān)鍵作用，提出了BDNF“陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)”（Lu, Nature Review Neuroscience, 2005），即proBDNF引起細(xì)胞死亡，突觸萎縮；而mBDNF 促進(jìn)細(xì)胞存活，突觸增強(qiáng)。他們與Kojima團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)改變酶切位點(diǎn)的氨基酸，抑制了proBDNF酶切，導(dǎo)致腦內(nèi)proBDNF顯著增加，mBDNF減少。通過(guò)此原理構(gòu)建的BDNFmet/leu小鼠模型，表現(xiàn)出與人類ASD患者相似的突觸損害、社交行為缺陷，重復(fù)行為，刻板行為。

與先前的模型相比，BDNFmet/leu模型小鼠展現(xiàn)出與ASD密切相關(guān)的病理表型，包括神經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突復(fù)雜性降低、未成熟棘突增多、成熟棘突減少、突觸蛋白的變化、突觸傳遞的減少以及突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)的損害。這些表型在先前的模型中很少見(jiàn)，提示proBDNF和mBDNF蛋白比例的改變，導(dǎo)致系統(tǒng)性突觸損傷，可能是ASD發(fā)病的關(guān)鍵，而非Bdnf基因的改變。  

魯教授和同事們觀察到，BDNFmet/leu模型小鼠的行為缺陷與人類ASD高度相似，表現(xiàn)為社交障礙，顯著的重復(fù)行為如不斷地轉(zhuǎn)圈，和刻板行為如“凝視星星”的，這與ASD患者的“自我刺激”行為相似。這種刻板行為在ASD兒童中尤其常見(jiàn)。BDNFmet/leu小鼠的構(gòu)建，為發(fā)病機(jī)制研究和藥物開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)新的ASD動(dòng)物模型。

楊鋒教授和其合作者們發(fā)現(xiàn)，患有ASD的兒童血漿中，proBDNF與mBDNF之間的比值顯著上升，這可能反映了病人大腦中proBDNF向mBDNF的轉(zhuǎn)化過(guò)程存在缺陷，proBDNF的增加和mBDNF的減少都會(huì)造成突觸結(jié)構(gòu)和功能受損，進(jìn)而引起一系列ASD的行為表征。此外，這一發(fā)現(xiàn)還預(yù)示著，血漿中的proBDNF和mBDNF的比值或許能夠成為ASD的生物標(biāo)志物，為監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)展?fàn)顩r以及評(píng)估藥物療效提供有力的科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，該研究深入探討了proBDNF酶切障礙導(dǎo)致腦內(nèi)proBDNF顯著增加、mBDNF生成顯著減少的現(xiàn)象，并據(jù)此提出了ASD發(fā)病的新機(jī)制。該研究不僅提供了基于“蛋白修飾而非基因突變”的突觸病變導(dǎo)致ASD的新思路，還為監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展以及評(píng)估藥物療效提供了一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。有理由相信，這一研究將促進(jìn)ASD治療方案的進(jìn)一步精準(zhǔn)化，并為醫(yī)學(xué)界在ASD領(lǐng)域的深入研究開(kāi)辟新的路徑。

鑒于ASD尚無(wú)特效藥物根治，深化其研究顯得尤為重要且緊迫。這不僅有助于實(shí)現(xiàn)早期篩查、診斷與干預(yù)，還能優(yōu)化患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，減輕家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)，為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)藥物策略奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。