研究背景

近年的研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的蛋白質(zhì)雖然缺乏傳統(tǒng)的信號肽，但仍能夠通過一種新型途徑，即非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌（Unconventional Protein Secretion, UcPS）[1]，參與人體的重要生物學(xué)過程。這些蛋白質(zhì)在發(fā)育、代謝、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，并與神經(jīng)退行性疾病和癌癥等重大疾病密切相關(guān)。因此，研究其分子機(jī)制對于揭示這些疾病的病理機(jī)制至關(guān)重要。

研究發(fā)現(xiàn)

非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌包括膜泡運(yùn)輸和非膜泡運(yùn)輸兩種主要途徑。膜泡運(yùn)輸中非經(jīng)典分泌蛋白如何進(jìn)入膜泡，特別是這一過程的具體機(jī)制，仍是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和挑戰(zhàn)。已有研究揭示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ERGIC）上的TMED10蛋白能夠形成同源寡聚體，并調(diào)控多種非經(jīng)典分泌蛋白進(jìn)入ERGIC。這一機(jī)制被稱為TMED10通道化的非經(jīng)典分泌（TMED10-Channeled UcPS, THU）[2]。TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌的功能逐漸被揭示，如調(diào)節(jié)IL-33分泌及維持腸道和神經(jīng)穩(wěn)態(tài)[3, 4]。

ERGIC不僅是參與調(diào)控非經(jīng)典分泌的膜泡運(yùn)輸途徑的核心細(xì)胞器，同時也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體經(jīng)典分泌途徑的關(guān)鍵樞紐[5]、自噬體膜的來源[6, 7]以及冠狀病毒包裝的重要場所[8]。然而，ERGIC在TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌中的具體調(diào)控方式，以及它是如何在經(jīng)典與非經(jīng)典分泌功能上進(jìn)行區(qū)分和調(diào)節(jié)的，目前仍不清楚。

2024年6月26日，清華大學(xué)藥學(xué)院張敏研究團(tuán)隊在Nature Cell Biology期刊發(fā)表研究性論文，揭示了Rab蛋白Rab1和Rab2對TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌途徑的顯著調(diào)控作用。

Rab GTP酶是細(xì)胞內(nèi)重要的分子開關(guān)，在膜泡運(yùn)輸中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，Rab1A、Rab1B和Rab2A定位于ERGIC，且通過不同的機(jī)制調(diào)控TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌。Rab1通過促進(jìn)TMED10的寡聚體形成、分泌貨物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)來調(diào)控非經(jīng)典分泌；而Rab2則參與調(diào)控ERGIC的功能分區(qū)，通過將TMED10從非經(jīng)典分泌的ERGIC功能區(qū)中分離，并在微管效應(yīng)蛋白KIF5B的協(xié)助下形成非經(jīng)典分泌的功能區(qū)，從而有效促進(jìn)TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌。該研究通過利用光電聯(lián)用技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ERGIC存在結(jié)構(gòu)差異的兩個不同分區(qū)，經(jīng)典分泌的ERGIC與高爾基體緊密偶聯(lián)，而非經(jīng)典分泌的ERGIC周圍無高爾基體結(jié)構(gòu)，揭示了ERGIC存在功能區(qū)室化的現(xiàn)象（圖1）。這些發(fā)現(xiàn)不僅提供了對非經(jīng)典分泌分子機(jī)制的新見解，還提出了ERGIC功能分區(qū)的新概念，為其多樣性功能提供了新的理論依據(jù)（圖2）。

圖1. ERGIC上經(jīng)典分泌和非經(jīng)典分泌的膜結(jié)構(gòu)

圖2. ERGIC定位的Rab1和Rab2調(diào)控非經(jīng)典分泌途徑

致謝

該研究由清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生孫瑜昕（現(xiàn)為博士后）、清華大學(xué)藥學(xué)院陶旋（現(xiàn)為北京大學(xué)博士后）和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后韓亞平共同完成。清華大學(xué)藥學(xué)院張敏副教授和生命科學(xué)學(xué)院葛亮副教授為共同通訊作者。北京航空航天大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院林緒波副教授和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院孫啟明教授為本研究提供了極大幫助。

參考文獻(xiàn)

1. Malhotra, V., Unconventional protein secretion: an evolving mechanism. Embo Journal, 2013. 32(12): p. 1660-1664.

2. Zhang, M., et al., A Translocation Pathway for Vesicle-Mediated Unconventional Protein Secretion. Cell, 2020. 181(3): p. 637-+.

3. Wang, Y., et al., TMED10-mediated unconventional secretion of IL-33 regulates intestinal epithelium differentiation and homeostasis. Cell Research, 2024. 34(3): p. 258-261.

4. Jiao, M.Y., et al., Active secretion of IL-33 from astrocytes is dependent on TMED10 and promotes central nervous system homeostasis. Brain Behavior and Immunity, 2024. 119: p. 539-553.

5. Saraste, J. and M. Marie, Intermediate compartment (IC): from pre-Golgi vacuoles to a semi-autonomous membrane system. Histochemistry and Cell Biology, 2018. 150(5): p. 407-430.

6. Ge, L., et al., The ER-Golgi intermediate compartment is a key membrane source for the LC3 lipidation step of autophagosome biogenesis. Elife, 2013. 2.

7. Li, S.L., et al., A new type of ERGIC-ERES membrane contact mediated by TMED9 and SEC12 is required for autophagosome biogenesis. Cell Research, 2022. 32(2): p. 119-138.

8. Sicari, D., et al., Role of the early secretory pathway in SARS-CoV-2 infection. Journal of Cell Biology, 2020. 219(9).

9. Stenmark, H., Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2009. 10(8): p. 513-525.