最新研究速遞
2024年9月16日清華大學(xué)藥學(xué)院蒯銳課題組在Nature Communications發(fā)表題為“Tuning the fluidity and protein corona of ultrasound-responsive liposomal nanovaccines to program T cell immunity in mice”的文章。該研究揭示了脂質(zhì)體的流動性和表面蛋白冠對其脾臟靶向遞送特性的影響，并基于該發(fā)現(xiàn)制備了能高效擴(kuò)增抗原特異性T細(xì)胞的脂質(zhì)納米疫苗，建立了一種能夠?qū)細(xì)胞高效募集到腫瘤組織并產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)的方法。
研究過程
大量研究表明增加實體瘤內(nèi)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量可提高腫瘤治療效果。雖然許多腫瘤疫苗通過靶向淋巴結(jié)能有效擴(kuò)增腫瘤抗原特異性T細(xì)胞，但這些T細(xì)胞并不總是能夠有效到達(dá)腫瘤，從而限制治療效果。以往研究表明，使用腫瘤疫苗后在腫瘤組織局部注射趨化因子或Toll樣受體激動劑可以促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞向腫瘤組織的募集，但這一策略不適用于難以直接注射的腫瘤。理想的解決方案是設(shè)計一種疫苗使其不僅可以靶向淋巴器官激活大量的抗原特異性T細(xì)胞，同時還可以精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤微環(huán)境（如增加趨化因子或者粘附分子表達(dá)）以促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤組織的募集。但目前能安全有效地實現(xiàn)這一目標(biāo)的方法依然非常欠缺。
針對以上瓶頸問題，蒯銳課題組開發(fā)了一種具有超聲波（Ultrasound，US）響應(yīng)性的脂質(zhì)納米疫苗(Liposomal Nanovaccine containing a Sonosensitizer , LNVS)以同時控制T細(xì)胞的擴(kuò)增及在腫瘤組織的募集。LNVS由脂質(zhì)體載體、疏水修飾的腫瘤抗原和佐劑、聲敏劑三個模塊構(gòu)成，其粒徑約為150納米。研究團(tuán)隊首先發(fā)現(xiàn)在健康小鼠上脂質(zhì)體載體的高流動性以及富含補(bǔ)體C3的蛋白冠對其在脾臟的蓄積和激活T細(xì)胞應(yīng)答至關(guān)重要，降低脂質(zhì)膜的流動性或者敲除小鼠體內(nèi)的補(bǔ)體C3均會顯著抑制脂質(zhì)體在脾臟的蓄積并降低抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。基于這些發(fā)現(xiàn)研究團(tuán)隊進(jìn)一步構(gòu)建了具有適宜流動性和蛋白冠的超聲響應(yīng)性脂質(zhì)納米疫苗LNVS。在小鼠腫瘤模型上，靜脈注射的LNVS一方面能高效蓄積在脾臟擴(kuò)增抗原特異性的T細(xì)胞；另一方面部分LNVS可被動蓄積在腫瘤組織，在腫瘤組織應(yīng)用超聲波可以激活聲敏劑產(chǎn)生活性氧并顯著增加腫瘤組織中趨化因子和黏附分子的表達(dá)，最終促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤組織的募集。LNVS+US比傳統(tǒng)的聲動力療法(Sonodynamic Therapy, SDT)或者普通脂質(zhì)納米疫苗誘導(dǎo)更高水平的腫瘤內(nèi)抗原特異性T細(xì)胞，在多種小鼠腫瘤模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果，并能保護(hù)治愈的小鼠免于復(fù)發(fā)。清除循環(huán)系統(tǒng)中的T細(xì)胞顯著削弱治療效果，表明外周T細(xì)胞向腫瘤組織的募集對治療效果有重要貢獻(xiàn)。
研究結(jié)論
該研究報道了一種利用超聲波響應(yīng)性的脂質(zhì)納米疫苗LNVS控制T細(xì)胞的擴(kuò)增和在腫瘤組織的募集的方法。靜脈注射的LNVS以一種高度依賴脂質(zhì)流動性和表面蛋白冠組成的方式在脾臟蓄積并擴(kuò)增抗原特異性的T細(xì)胞。此外，部分LNVS可以被動蓄積在腫瘤組織，并響應(yīng)超聲波產(chǎn)生活性氧進(jìn)而增加腫瘤組織中趨化因子和黏附分子的表達(dá)，最終促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞向腫瘤組織的募集并產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效果。
致謝
清華大學(xué)藥學(xué)院蒯銳研究員為本文的通訊作者。蒯銳課題組2020級博士生何嘉為本文的第一作者。蒯銳課題組已出站博士后王超鈺、方笑，博士后李君耀、沈雪瑩做出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)生命科學(xué)院李賽教授、博士后張俊霞、博士生彭程及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生李泓健為本課題的開展提供了大量幫助。本課題得到了國家高層次人才計劃青年項目、國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)前沿交叉專項、篤實專項等基金支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52104-z
