重癥冠狀病毒（SARS-CoV2，SARS-CoV和MERS-CoV）感染導(dǎo)致大量炎癥因子的釋放，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，這是造成重癥和死亡的重要原因之一1。雖然自新冠病毒爆發(fā)以來已有大量相關(guān)研究，但是新冠病毒以及其它重癥冠狀病毒導(dǎo)致宿主產(chǎn)生過度炎癥的機(jī)制目前仍不是很清楚。因此，解讀重癥冠狀病毒感染導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴的分子機(jī)理，并開發(fā)藥物靶向這一過程具有重要意義。
值得注意的是，包括白介素-1β（IL-1β）在內(nèi)的多種介導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要炎癥因子都是不具有信號(hào)肽的分泌蛋白，通過不依賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體的途徑分泌到胞外，即非經(jīng)典蛋白質(zhì)分泌（Unconventional protein secretion, UcPS）2。張敏實(shí)驗(yàn)室之前的研究揭示，膜蛋白TMED10可同源寡聚化形成蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體，介導(dǎo)非經(jīng)典分泌蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC），之后通過囊泡運(yùn)輸途徑分泌。這一途徑被稱為TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌途徑（TMED10-channeled UcPS, THU）3。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的非經(jīng)典分泌內(nèi)膜體， ERGIC存在特殊的功能分區(qū)以介導(dǎo)非經(jīng)典分泌蛋白的跨膜運(yùn)輸4。目前，THU途徑的調(diào)控機(jī)制和生理意義存在諸多未知。
重癥冠狀病毒是否會(huì)通過調(diào)控宿主的非經(jīng)典分泌系統(tǒng)來誘導(dǎo)炎癥因子的分泌，引起過度炎癥反應(yīng)？2024年10月8日，清華大學(xué)藥學(xué)院張敏研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications期刊發(fā)表研究性論文，發(fā)現(xiàn)重癥冠狀病毒的包膜蛋白（Envelope, E）是重要的致病因子，通過激活THU通路刺激炎癥因子分泌，解釋了重癥冠狀病毒感染導(dǎo)致宿主過度炎癥的原因。
研究團(tuán)隊(duì)首先檢測了一系列新冠病毒的膜蛋白對(duì)炎癥因子分泌的影響，發(fā)現(xiàn)E蛋白強(qiáng)烈刺激宿主細(xì)胞炎癥因子的釋放，且相比于輕癥冠狀病毒，重癥冠狀病毒的E蛋白刺激炎癥因子釋放的程度顯著更高，提示E蛋白是重癥冠狀病毒感染導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴和重癥的一個(gè)通用致病因子。隨后通過對(duì)分子機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)重癥 E蛋白通過與TMED10蛋白強(qiáng)烈互作激活THU非經(jīng)典分泌通路從而加劇炎癥因子的釋放（圖1）。最后，研究人員篩選鑒定到一類孕酮類小分子藥物，能夠抑制E-TMED10相互作用，從而減弱炎癥因子的分泌，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)闡明了重癥冠狀病毒誘導(dǎo)機(jī)體高炎癥的分子機(jī)理，提出了E-TMED10相互作用可作為對(duì)抗冠狀病毒誘導(dǎo)的炎癥不良反應(yīng)的潛在治療靶點(diǎn)，為應(yīng)對(duì)未來可能新發(fā)的冠狀病毒疫情提供了思路。
圖1. E調(diào)控TMED10介導(dǎo)的非經(jīng)典分泌通路的模式圖
該研究的通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院張敏副教授，第一作者為清華大學(xué)藥學(xué)院博士后劉磊和生命學(xué)院博士生張李京堯。清華大學(xué)生命學(xué)院葛亮副教授，清華大學(xué)藥學(xué)院田博學(xué)研究員和山東大學(xué)王培會(huì)教授為該研究提供了極大幫助。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、萬科基金、清華大學(xué)篤實(shí)項(xiàng)目等的支持。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52818-0
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