2024年11月6日清華大學(xué)藥學(xué)院田博學(xué)課題組在Journal of Cheminformatics發(fā)表題為“Protein-small molecule binding site prediction based on a pre-trained protein language model with contrastive learning”的文章。該研究提出了一個(gè)基于與訓(xùn)練的蛋白質(zhì)語言模型和對比學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)-小分子結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測模型（CLAPE-SMB），并整理了蛋白質(zhì)-小分子結(jié)合位點(diǎn)數(shù)據(jù)集UniProtSMB，CLAPE-SMB在UniProtSMB的測試集上達(dá)到了0.699的MCC，優(yōu)于其他模型。與基于結(jié)構(gòu)的預(yù)測方法相比，CLAPE-SMB特別適用于缺乏精確實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，如固有無序蛋白（IDP）。這就為理解蛋白質(zhì)-小分子相互作用提供新的視角，并為藥物設(shè)計(jì)提供新的可能。

蛋白質(zhì)與小分子的相互作用在很多生命活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如催化反應(yīng)、信號傳導(dǎo)、代謝調(diào)控等。小分子通過與蛋白質(zhì)的特定位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)控其活性，進(jìn)而影響生物體內(nèi)的多種功能。為了找到蛋白質(zhì)上的這些結(jié)合位點(diǎn)，科學(xué)家們采用了許多實(shí)驗(yàn)方法，如表面等離子體共振（SPR）、質(zhì)譜分析和X射線晶體學(xué)等高分辨率成像技術(shù)。這些實(shí)驗(yàn)方法能精準(zhǔn)定位結(jié)合位點(diǎn)，但耗時(shí)且資源需求大。計(jì)算方法為結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測提供了高效的補(bǔ)充，主要分為基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和基于序列的預(yù)測模型。基于結(jié)構(gòu)的模型，如ScanNet和DeepSite，利用蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)信息來確定潛在的結(jié)合位點(diǎn)，精度較高，但對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的依賴限制了預(yù)測范圍、增加了應(yīng)用難度。相比之下，基于序列的模型擺脫對結(jié)構(gòu)的依賴，使用簡單但精確度較低。如GraphBind和DeepProSite，在僅使用序列信息的情況下表現(xiàn)一般。因此，目前基于蛋白質(zhì)序列的小分子結(jié)合位點(diǎn)的預(yù)測仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題。

本研究提出了CLAPE-SMB，它將預(yù)訓(xùn)練的蛋白語言模型與對比學(xué)習(xí)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了高精度的小分子結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測，尤其適用于沒有晶體結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。我們在基于sc-PDB、JOINED和COACH420構(gòu)建的非冗余SJC數(shù)據(jù)集上對CLAPE-SMB進(jìn)行了訓(xùn)練和測試，獲得了0.529的MCC。此外，基于UniProtKB數(shù)據(jù)構(gòu)建的UniProtSMB數(shù)據(jù)集上，CLAPE-SMB在測試集上達(dá)到了0.699的MCC。對于包含336條非冗余序列的固有無序蛋白數(shù)據(jù)集，CLAPE-SMB的MCC高達(dá)0.815。對DAPK1、RebH和Nep1的案例分析進(jìn)一步證明了該工具在藥物設(shè)計(jì)中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

清華大學(xué)藥學(xué)院田博學(xué)副教授為本文的通訊作者。清華大學(xué)本科生王玨和田博學(xué)課題組已畢業(yè)學(xué)生劉宇帆為本文的共同第一作者。本課題得到了Beijing Frontier Research Center for Biological Structure (No. 041500002), Tsinghua University Initiative Scientific Research Program (No.20231080030), the Tsinghua-Peking University Center for Life Sciences (No.20111770319)支持。