本研究開發(fā)了一種新喹啉衍生物TH-407b，作為人TLR7的特異性小分子抑制劑，該抑制劑在體內(nèi)顯示出療效，提高了存活率并緩解了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）模型小鼠的癥狀，為通過靶向TLR7治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新的策略。

Toll樣受體（TLRs）是一類模式識別受體（PRRs），能夠識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs），從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。TLRs信號傳導(dǎo)的失調(diào)會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)展和進(jìn)展，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。因此，TLRs 正逐漸成為自身免疫疾病的重要藥物靶點(diǎn)。在內(nèi)涵體TLRs中，TLR7和TLR8在序列和功能上表現(xiàn)出高度相似性，但有關(guān)TLR7的選擇性抑制劑及其詳細(xì)的抑制機(jī)制的研究較少，主要?dú)w因于TLR7-抑制劑復(fù)合物結(jié)構(gòu)分析的挑戰(zhàn)。SLE是一種自身免疫性疾病，表現(xiàn)為一種多系統(tǒng)疾病，其病因復(fù)雜多樣。此前認(rèn)為TLR7的異常激活與SLE有關(guān)，但目前其機(jī)制尚未明確。因此，開發(fā)TLR7特異性小分子抑制，解析TLR7-抑制劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，對治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有至關(guān)重要的作用。

研究者通過結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系（SAR）研究，成功獲得了特異性的TLR7抑制劑TH-407b，該抑制劑具有更高的效力且?guī)缀鯚o細(xì)胞毒性。并且，研究人員成功解析了TLR7/TH-407b復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，提出了TH-407b抑制TLR7的模型：未結(jié)合配體的TLR7主要以單體占優(yōu)的方式處于單體-二聚體平衡中。TH-407b通過誘導(dǎo)和穩(wěn)定一個非活化的二聚體TLR7將平衡推向二聚體形式，其中兩個C末端彼此分離，無法啟動下游的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域寡聚化過程。TH-407b可以在TLR7與激動劑結(jié)合時(shí)維持這個非活化二聚體，從而最終抑制免疫反應(yīng)。

TLR7在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中過量表達(dá)，使其成為潛在的藥物開發(fā)靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)TH-407b能夠劑量依賴性地抑制SLE患者PBMCs中炎癥因子的分泌，且沒有任何毒性。使用14周齡的雌性MRL/lpr小鼠來研究TH-407b的藥效學(xué)特性，在4周的給藥后，TH-407b給藥組的生存率顯著高于安慰劑組，皮膚損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也明顯降低，脾臟和淋巴結(jié)明顯比安慰劑組小，自抗體水平顯著低于安慰劑組。腎臟的組織學(xué)分析證實(shí)，TH-407b給藥組顯示輕度的腎小球腎炎，而安慰劑組則表現(xiàn)為嚴(yán)重的腎小球腎炎。

上述結(jié)果表明，TH-407b對SLE患者具有強(qiáng)大的抗炎效果，且在SLE小鼠模型的治療中顯示出良好的療效，這不僅表明TLR7可能在SLE等炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，還暗示TH-407b具有治療SLE的潛力。綜上所述，研究人員通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)以及活體動物等手段，展示了鎖定TLR7靜息狀態(tài)可能是一種治療SLE的新策略。