cGAS-STING信號(hào)通路是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它的發(fā)現(xiàn)回答了免疫學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要問題：DNA如何激發(fā)天然免疫應(yīng)答。2024年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予了西南醫(yī)學(xué)中心的陳志堅(jiān)（James Chen）教授，表彰其發(fā)現(xiàn)了DNA感應(yīng)蛋白cGAS，揭示了DNA觸發(fā)免疫和炎癥反應(yīng)的機(jī)制。關(guān)于cGAS-STING信號(hào)通路的來龍去脈，免疫學(xué)領(lǐng)域的幾位資深科學(xué)家也在《免疫》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上進(jìn)行了清晰闡述【1, 2】。
在STING（2008年）和cGAS（2012年）被發(fā)現(xiàn)之后的十幾年時(shí)間里，cGAS-STING信號(hào)通路的研究非常活躍，產(chǎn)生了很多高水平的科研成果，在感染-宿主免疫調(diào)控、癌癥、代謝免疫、自噬、細(xì)胞死亡、衰老、神經(jīng)退行性疾病以及自身免疫性疾病等諸多領(lǐng)域得到廣泛而深入的拓展。近幾年，越來越多的研究結(jié)果表明，cGAS-STING信號(hào)通路和其他領(lǐng)域的信號(hào)通路之間存在各種形式的互作（crosstalk and interactions），這些互作的研究雖然還處于初級(jí)階段，但其呈現(xiàn)的態(tài)勢讓人相信相關(guān)的研究在未來將不斷地深入，進(jìn)而觸發(fā)更多令人興奮的研究成果和應(yīng)用潛力。
2025年1月7 日，清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛研究員在《Nature Reviews Immunology》（自然免疫學(xué)綜述）雜志在線發(fā)表了題為《Regulation of cGAS–STING signalling and its diversity of cellular outcomes》的受邀綜述文章。該文章系統(tǒng)總結(jié)討論了cGAS-STING信號(hào)通路的核心分子機(jī)理，闡述了cGAS-STING信號(hào)的激活和抑制調(diào)控機(jī)制，并梳理了逐漸展現(xiàn)的cGAS-STING通路與其他信號(hào)通路的互作。同時(shí)，文章闡述了這些調(diào)控與互作所介導(dǎo)的多樣性的細(xì)胞功能，對(duì)cGAS-STING在感染、代謝、癌癥、炎癥、衰老等領(lǐng)域的應(yīng)用前景以及未來的研究方向進(jìn)行了前瞻性展望。
文章首先介紹了cGAS-STING信號(hào)通路的基本框架（圖1），從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度對(duì)cGAS-dsDNA結(jié)合模式、cGAMP與STING的結(jié)構(gòu)、STING可能的配體結(jié)合位點(diǎn)，以及STING-TBK1的互作分子機(jī)制進(jìn)行了討論總結(jié)。此外，文章還對(duì)cGAS以及cGAS-like receptors在細(xì)菌以及整個(gè)動(dòng)物學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。cGAS-like蛋白在進(jìn)化上非常古老，它逐漸被認(rèn)為是一類pattern-recognition receptors家族（見綜述Box 1）。
圖1. cGAS-STING通路概述
接著，文章系統(tǒng)總結(jié)了cGAS-STING信號(hào)通路的激活和抑制調(diào)控機(jī)制（圖2）。文章對(duì)激活cGAS的各種來源的雙鏈DNA進(jìn)行了詳細(xì)的劃分，如eccDNA和逆轉(zhuǎn)錄元件等；同時(shí)也對(duì)cGAS在細(xì)胞核內(nèi)被抑制的機(jī)理進(jìn)行了總結(jié)。此外，文章中對(duì)cGAMP的調(diào)控也進(jìn)行了詳細(xì)討論，如目前發(fā)現(xiàn)的各種cGAMP轉(zhuǎn)運(yùn)體和降解酶。在這部分，作者還對(duì)STING的轉(zhuǎn)運(yùn)和對(duì)應(yīng)的調(diào)控進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)性的闡述。
隨后，作者總結(jié)了cGAS-STING信號(hào)通路在微生物-宿主中的代表性的互作機(jī)制：如部分病毒中表達(dá)的酶能夠降解cGAMP或STING實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。同時(shí)，cGAS-STING信號(hào)通路與其他的天然免疫信號(hào)通路也存在調(diào)控互作，將天然免疫中如NLRP3、NLRC3、TLRs、NF-κB等通路與cGAS-STING通路聯(lián)系起來，繪制出一幅較為完整的天然免疫網(wǎng)絡(luò)。此外，文章還總結(jié)了STING介導(dǎo)的非經(jīng)典自噬信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制。
代謝免疫學(xué)近些年迅速發(fā)展，cGAS-STING和代謝的互作、調(diào)控和功能也逐漸成為其中的研究熱點(diǎn)。文章中作者也對(duì)cGAS-STING信號(hào)通路與代謝信號(hào)逐漸呈現(xiàn)的復(fù)雜互作進(jìn)行了總結(jié)和闡述。作者對(duì)糖代謝（如三羧酸循環(huán)）、脂代謝（如膽固醇）和一些氨基酸代謝如何影響cGAS-STING通路信號(hào)進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)。
最近的一系列研究表明，cGAS-STING信號(hào)通路的異常激活，能夠觸發(fā)炎癥反應(yīng)，是衰老和神經(jīng)退行性疾病的潛在驅(qū)動(dòng)因素（圖3）。文章系統(tǒng)總結(jié)了cGAS-STING異常激活介導(dǎo)的炎癥和自身免疫性疾病的進(jìn)展，同時(shí)也對(duì)與cGAS-STING通路相關(guān)的衰老和神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茲海默、帕金森癥、漸凍癥等）進(jìn)行了簡要概述，并對(duì)靶向cGAS-STING的抗炎癥抗衰老藥物進(jìn)行了展望（見綜述Box 2）。
圖2. cGAS-STING信號(hào)通路的調(diào)控
圖3. cGAS-STING信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥及衰老
此外，cGAS-STING信號(hào)通路與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，存在復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制（圖4）。文章闡述了通過靶向cGAS-STING信號(hào)通路的抗腫瘤免疫治療的策略和機(jī)制，同時(shí)探討了cGAS-STING介導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制，從抗腫瘤和促進(jìn)腫瘤兩個(gè)方面對(duì)該領(lǐng)域的互作機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)性的討論。抗腫瘤方面，除了經(jīng)典的I型干擾素，作者還對(duì)一些STING的激動(dòng)劑以及和其他療法（如PD-1/PD-L1）的聯(lián)合應(yīng)用以及與適應(yīng)性免疫在腫瘤中的關(guān)系進(jìn)行了討論；另一方面，文章對(duì)cGAS-STING介導(dǎo)的免疫抑制、免疫逃逸等進(jìn)展也進(jìn)行了討論。
圖4. cGAS-STING信號(hào)與腫瘤
最后，文章對(duì)未來新的研究方向和cGAS-STING領(lǐng)域未解決的重要問題進(jìn)行了探討。作者提出，系統(tǒng)深入地研究cGAS-STING信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制，以及它們與其他信號(hào)通路的互作，將提升我們對(duì)cGAS-STING信號(hào)通路復(fù)雜多樣的功能和機(jī)制的理解，擴(kuò)展其在抗感染、抗腫瘤以及抗衰老等領(lǐng)域的前景，進(jìn)而幫助相關(guān)的疾病治療方法在臨床中進(jìn)行應(yīng)用。
清華大學(xué)藥學(xué)院的張從剛研究員為文章的通訊作者，藥學(xué)院2021級(jí)博士生張正印為文章的第一作者。本研究得到國家自然科學(xué)基金委、北京市自然科學(xué)基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心、山西醫(yī)科大學(xué)-清華大學(xué)前沿醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、清華大學(xué)自主科研篤實(shí)專項(xiàng)的共同資助。
1. Vance RE. How DNA Sensing Drives Inflammation. N Engl J Med. 2024 Oct 17;391(15):1456-1458. doi: 10.1056/NEJMcibr2410049.
2. Flavell RA, Sefik E. Sensing DNA as danger: The discovery of cGAS. Immunity. 2024 Oct 8;57(10):2251-2254. doi: 10.1016/j.immuni.2024.09.009.
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41577-024-01112-7
