蛋白質(zhì)藥物因其高特異性和在調(diào)節(jié)生物過程中的關(guān)鍵作用，已成為治療多種疾病的重要手段。然而，在系統(tǒng)性給藥時(shí)，蛋白質(zhì)藥物常因作用于非靶組織而產(chǎn)生副作用¹。因此，開發(fā)能夠精準(zhǔn)靶向特定器官或組織的納米載體，對(duì)于提高蛋白質(zhì)藥物的療效和安全性至關(guān)重要。

納米載體在體內(nèi)會(huì)面臨多種生物屏障，并與多種生物分子相互作用²。其尺寸、電荷、形狀、表面化學(xué)性質(zhì)、剛性以及化學(xué)組成等因素均會(huì)影響其體內(nèi)分布、細(xì)胞攝取和治療效果。由于納米載體與生物體之間的相互作用極為復(fù)雜，開發(fā)針對(duì)特定器官的靶向載體仍面臨巨大挑戰(zhàn)。此外，傳統(tǒng)的納米載體篩選方法效率低下，難以快速找到理想的靶向載體。

2025年1月21日，清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》雜志發(fā)表了一篇題為“Barcoded screening identifies nanocarriers for protein delivery to kidney”的研究論文。研究者利用DNA條碼高通量篩選技術(shù)³，成功開發(fā)出一種能夠高效將蛋白質(zhì)遞送至腎臟的納米載體。通過將獨(dú)特的DNA序列嵌入納米載體，研究人員可以在體內(nèi)同時(shí)篩選多種納米載體，從而大大提高了篩選效率。這一成果為腎臟疾病的治療提供了新的思路和工具。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)包含143種不同表面性質(zhì)的納米膠囊?guī)欤⑼ㄟ^原位自由基聚合反應(yīng)將多種單體組合成具有獨(dú)特表面特性的納米膠囊（圖1）。利用DNA條碼技術(shù)，他們將生物素標(biāo)記的DNA條碼與納米膠囊結(jié)合，并通過光可切割連接子實(shí)現(xiàn)DNA條碼的高效提取和富集。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)某些特定組成的納米膠囊對(duì)細(xì)胞具有高效的結(jié)合能力。進(jìn)一步的在小鼠體內(nèi)篩選實(shí)驗(yàn)中，研究者成功篩選出能夠特異性富集在腎臟、肝臟和肺部的納米膠囊。其中，腎臟富集的納米膠囊（nSA-Z20和nSA-Z40）表現(xiàn)出顯著的靶向能力，且實(shí)驗(yàn)表明納米膠囊的聚合物組成是決定腎臟富集的關(guān)鍵因素，而非納米膠囊的尺寸或表面電荷。

圖1 DNA條碼以及納米膠囊?guī)斓脑O(shè)計(jì)

研究團(tuán)隊(duì)還利用這些腎臟靶向納米膠囊遞送過氧化氫酶（Catalase），以緩解順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)過納米膠囊遞送的過氧化氫酶能夠顯著減輕腎臟損傷，降低血清尿素氮和肌酐水平，并減少腎臟中的活性氧（ROS）生成（圖2）。

圖2. 腎靶向納米膠囊顯著緩解順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷

這項(xiàng)研究不僅提供了一種高效的納米載體篩選方法，還展示了通過表面工程調(diào)控納米載體分布的潛力。借助DNA條碼技術(shù)，研究人員能夠在復(fù)雜的生物環(huán)境中快速找到理想的納米載體，為蛋白質(zhì)藥物的精準(zhǔn)遞送提供了新的策略。未來，該團(tuán)隊(duì)還將深入研究納米載體在體內(nèi)的蛋白冠組成，以更好地理解其靶向機(jī)制。總之，這項(xiàng)研究為腎臟疾病的治療提供了新的希望，也為納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的活力。納米載體的精準(zhǔn)遞送技術(shù)有望在更多疾病的治療中發(fā)揮重要作用。

清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟副教授為本論文的通訊作者，藥學(xué)院2018級(jí)已畢業(yè)博士生王璐瑤（現(xiàn)為西湖大學(xué)工學(xué)院博士后）、2022級(jí)博士生周雯為論文的共同第一作者。陳航（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士后）、賈向前（現(xiàn)黑龍江大學(xué)生命科學(xué)院副教授）、鄭培源（2020級(jí)博士生）等也為該研究作出了重要貢獻(xiàn)。華南理工大學(xué)杜步婕教授、清華大學(xué)藥學(xué)院田博學(xué)副教授為該研究提供了極大幫助。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFA0207900）和清華-北京生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）項(xiàng)目的資助。