2025年2月20日，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗課題組在“惡病質(zhì)與肌少癥”領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》雜志上發(fā)表了題為“SIRT6 Ameliorates Cancer Cachexia–Associated Adipose Wasting by Suppressing TNFR2 Signalling in Mice”的研究論文。該研究揭示了SIRT6蛋白通過抑制TNFR2信號(hào)通路緩解癌癥惡病質(zhì)脂肪消耗的關(guān)鍵機(jī)制，為惡病質(zhì)的治療與藥物開發(fā)提供了新的視角與科學(xué)依據(jù)。
癌癥惡病質(zhì)是一種以能量代謝失衡、脂肪與肌肉進(jìn)行性消耗為特征的多器官綜合征，約30%的癌癥患者直接死因與此相關(guān)，患者代謝失衡、器官衰竭，嚴(yán)重影響抗腫瘤治療耐受性，但臨床上尚無有效干預(yù)手段。脂肪組織異常分解被認(rèn)為是惡病質(zhì)早期的關(guān)鍵事件，但其分子調(diào)控機(jī)制長(zhǎng)期未明。SIRT6作為著名的長(zhǎng)壽基因，此前已被發(fā)現(xiàn)能調(diào)控代謝、抵抗肥胖，但其在癌癥惡病質(zhì)中的作用尚屬空白。
研究團(tuán)隊(duì)從臨床數(shù)據(jù)出發(fā)，發(fā)現(xiàn)胃癌患者中，非惡病質(zhì)患者的血清SIRT6水平顯著高于惡病質(zhì)患者，由此提出假設(shè)：SIRT6或通過調(diào)控代謝抵抗惡病質(zhì)。在動(dòng)物模型中，過表達(dá)SIRT6的小鼠腫瘤誘導(dǎo)的脂肪流失減少50%以上，肌肉萎縮程度顯著減輕，并伴隨運(yùn)動(dòng)能力改善。細(xì)胞模型中，SIRT6過表達(dá)抑制而SIRT6敲除加劇腫瘤條件性培養(yǎng)基所誘發(fā)的脂解。
機(jī)制上，轉(zhuǎn)錄組分析表明，SIRT6通過抑制TNFR2介導(dǎo)的脂解信號(hào)，阻斷脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA信號(hào)通路的過度激活，進(jìn)而降低脂解酶ATGL、HSL等蛋白的活性，阻斷脂肪異常分解。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，惡病質(zhì)患者血清TNFR2水平顯著升高，且TNFR2中和抗體或SIRT6特異性激活劑MDL800可逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的脂解效應(yīng)，證明了TNFR2的關(guān)鍵作用。
這項(xiàng)研究證實(shí)了SIRT6對(duì)癌癥惡病質(zhì)的保護(hù)作用，首次揭示了SIRT6-TNFR2軸在惡病質(zhì)脂肪分解中的核心作用，填補(bǔ)了惡病質(zhì)中脂肪代謝調(diào)控機(jī)制的空白，為惡病質(zhì)的治療提供了重要理論依據(jù)。此外，SIRT6過表達(dá)對(duì)惡病質(zhì)肌肉萎縮的改善作用也表現(xiàn)出其延緩老年性肌肉萎縮（肌少癥）和脂肪再分布等衰老相關(guān)的代謝失衡的潛力。
清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授、北京協(xié)和醫(yī)院于康教授、Weill Cornell醫(yī)學(xué)院李忠持博士為本文共同通訊作者。王釗課題組博士畢業(yè)生徐康、在讀博士生王譯達(dá)、北京協(xié)和醫(yī)院王方醫(yī)師為本文共同第一作者。王釗課題組成員郭彥南、任雨，Weill Cornell醫(yī)學(xué)院Vivien Low、Sungyun Cho，清華大學(xué)藥學(xué)院劉清飛副教授，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院裘瑩教授、李雪高級(jí)工程師也參與了本項(xiàng)研究工作。感謝國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基金、清華春風(fēng)基金的資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcsm.13734
