2025年5月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東課題組在《Cell Reports》雜志上發(fā)表題為“Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway”的研究論文。該研究揭示了WEE1信號(hào)通路在調(diào)控腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞功能中的關(guān)鍵作用，并為優(yōu)化樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗提供了新的潛在靶點(diǎn)和策略。

研究背景

癌癥治療一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，免疫療法在癌癥臨床治療中取得了顯著進(jìn)展，已成為重要的癌癥治療手段，證明了激活的免疫系統(tǒng)能夠有效清除腫瘤細(xì)胞。然而，現(xiàn)有的免疫療法僅對(duì)少數(shù)患者有效，提示腫瘤內(nèi)部可能存在阻礙免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞的特定機(jī)制。此外，目前的免疫療法主要靶向T細(xì)胞。而樹(shù)突狀細(xì)胞在T細(xì)胞活化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，目前對(duì)腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞的功能調(diào)控機(jī)制以及如何靶向提高其抗腫瘤功能的了解仍然有限。盡管有多種靶向樹(shù)突狀細(xì)胞的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但這些藥物均存在一定的局限性，因此亟需更有效的樹(shù)突狀細(xì)胞功能調(diào)控藥物與策略。

主要研究?jī)?nèi)容

本研究聚焦于WEE1信號(hào)在腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞中的作用及其機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，樹(shù)突狀細(xì)胞的WEE1表達(dá)顯著上調(diào)，并與DNA損傷密切相關(guān)。DNA損傷是腫瘤細(xì)胞的常見(jiàn)特征，但其對(duì)腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞，尤其是腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞的影響尚未充分研究。此外，WEE1作為介導(dǎo)DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白，通常被認(rèn)為是一個(gè)在腫瘤細(xì)胞中與p53構(gòu)成合成致死作用的治療靶點(diǎn)，而其在免疫細(xì)胞中的功能一直未被研究。在小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)利用WEE1抑制劑對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，且這些作用均依賴(lài)于樹(shù)突狀細(xì)胞的功能。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，抑制WEE1信號(hào)會(huì)導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞中累積大量DNA損傷。這些損傷的DNA通過(guò)激活cGAS/STING信號(hào)通路，促進(jìn)白介素-12和I型干擾素的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的功能和機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)WEE1抑制劑能夠顯著增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗的抗腫瘤效力，并與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

圖1. 在腫瘤組織中，樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)生DNA損傷，并通過(guò)激活cGAS/STING信號(hào)通路增強(qiáng)其抗腫瘤功能。阻斷WEE1介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)途徑可提升DC的抗腫瘤活性

結(jié)論與展望

本研究揭示了WEE1信號(hào)在調(diào)控腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞功能中的重要作用，表明抑制WEE1能夠通過(guò)激活cGAS/STING信號(hào)通路增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅為癌癥免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，還為開(kāi)發(fā)新型聯(lián)合治療策略提供了理論依據(jù)。未來(lái)，深入研究WEE1在不同類(lèi)型腫瘤和治療方案中的作用，有望推動(dòng)更精準(zhǔn)的免疫治療策略的發(fā)展。

致謝