牛磺酸作為哺乳動(dòng)物體內(nèi)條件性必需的微量營(yíng)養(yǎng)素和含量豐富的氨基酸，廣泛分布于腦、視網(wǎng)膜、心臟、腎臟和肝臟等多種組織中，在神經(jīng)發(fā)育、視網(wǎng)膜保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、代謝穩(wěn)態(tài)維持等多種生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。TauT作為牛磺酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵蛋白，其功能異常與男性不育、視網(wǎng)膜病變及胃癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，人源TauT的底物特異性、底物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及抑制劑識(shí)別機(jī)制的闡釋尚不全面，限制了相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)。深入研究TauT的結(jié)構(gòu)與功能，對(duì)理解其底物識(shí)別、轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制劑作用的分子機(jī)制，闡明相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

該研究團(tuán)隊(duì)成功解析了TauT結(jié)合不同底物或底物類似物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖1），揭示了TauT與這些小分子底物的具體結(jié)合模式。與底物牛磺酸或底物類似物β-丙氨酸結(jié)合時(shí)，TauT被捕獲為閉塞構(gòu)象，而底物類似物胍基乙酸和γ-氨基丁酸將TauT穩(wěn)定在中間態(tài)構(gòu)象。通過(guò)結(jié)構(gòu)研究和功能分析，發(fā)現(xiàn)TauT通過(guò)其中心結(jié)合腔（由TMs 1，3，6和8圍繞）與牛磺酸及其類似物特異性結(jié)合，腔內(nèi)的關(guān)鍵殘基如Gly62和Tyr138在同家族成員中高度保守，并確定了Leu134和Glu406兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基在TauT底物特異性中的核心作用，為理解GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞家族的底物選擇性提供了新視角。

  綜上所述，本研究深入揭示了TauT的底物識(shí)別、轉(zhuǎn)運(yùn)及抑制劑作用的分子機(jī)制（圖3），為理解GABA亞家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能提供了重要參考。基于這些精細(xì)結(jié)構(gòu)，有望推動(dòng)針對(duì)TauT的藥物設(shè)計(jì)，為治療與TauT相關(guān)的癌癥、神經(jīng)退行性疾病等提供新的靶點(diǎn)和思路。