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2025年8月11日，清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探茉菏繄F(tuán)隊(duì)聯(lián)合在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）發(fā)表題為《PIEZO1基因L322P變異通過影響離子通道機(jī)械激活而非化學(xué)激活的方式引起胎兒水腫發(fā)生》（The fetal hydrops-associated single-residue mutation L322P disrupts mechanical but not chemical activation of the PIEZO1 ion channel）的研究論文。
PIEZO1機(jī)械敏感性缺失致胎兒水腫的機(jī)制解析與小分子激活劑治療潛力
機(jī)械門控PIEZO1離子通道在遺傳學(xué)上與多種生理及病理生理過程相關(guān)。PIEZO1敲除小鼠會(huì)發(fā)生淋巴管發(fā)育缺陷，人類PIEZO1無義突變則與常染色體隱性遺傳的全身性淋巴管發(fā)育不良及非免疫性胎兒水腫相關(guān)。然而，PIEZO1依賴的生物學(xué)過程是否直接由其固有機(jī)械敏感性介導(dǎo)仍不清楚。本研究鑒定出一個(gè)與人類胎兒水腫相關(guān)的PIEZO1單殘基突變L322P（對(duì)應(yīng)小鼠的L329P位點(diǎn)） （圖1）。該突變體在對(duì)細(xì)胞膜戳刺或牽張刺激時(shí)均未能表現(xiàn)出機(jī)械激活電流 （圖2），但保留了正常的細(xì)胞膜表達(dá)及其小分子激活劑（如Yoda1和Jedi1）的響應(yīng)能力（圖3）。值得注意的是，Yoda1可恢復(fù)該突變體的機(jī)械響應(yīng)能力（圖3）。研究證實(shí)了PIEZO1機(jī)械敏感性缺失與胎兒水腫病理表型之間的直接關(guān)聯(lián)，揭示了利用PIEZO1小分子激活劑對(duì)源于PIEZO1機(jī)械敏感缺失所導(dǎo)致的全身性淋巴管發(fā)育不良及胎兒水腫遺傳性疾病的治療潛力。
圖1 PIEZO1遺傳突變導(dǎo)致胚胎水腫流產(chǎn)：父源剪接突變c.2991+1 G>A導(dǎo)致PIEZO1蛋白在E997位點(diǎn)翻譯終止，母源錯(cuò)義突變c.965 T>C引發(fā)L322P單氨基酸替換。
圖2 遺傳致病突變體PIEZO1-L322P缺失機(jī)械力刺激誘發(fā)電流。
圖3 遺傳致病突變體PIEZO1-L322P保留對(duì)小分子激動(dòng)劑的正常響應(yīng)，且小分子激動(dòng)劑Yoda1可恢復(fù)PIEZO1-L322P的機(jī)械敏感電流。
清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探茉菏繛楸狙芯康墓餐ㄓ嵶髡摺Ｐぐ冽堈n題組已畢業(yè)姜京徽博士、喬杰課題組郭薇博士為共同第一作者。肖百龍課題組陳旭東博士、何琦璟、王玉博博士及北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科副主任技師朱小輝、北京大學(xué)第三醫(yī)院閆麗盈教授也參與了該研究工作。
本研究獲本工作得到了國(guó)家科技部2030科技創(chuàng)新-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目（2021ZD0203301）、國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金以及延續(xù)資助（32425003、31825014）/重點(diǎn)項(xiàng)目（32130049）/創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目（32021002）、新基石研究員項(xiàng)目、北京市卓越學(xué)者項(xiàng)目、清華大學(xué)萬科公共衛(wèi)生學(xué)院研究基金等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。本研究同時(shí)也得到了清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。
論文鏈接https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2503793122?sessionid=
