清華大學藥學院何偉教授團隊、化學系劉磊教授團隊聯(lián)合復旦大學陸路教授團隊開發(fā)的世界首創(chuàng)木瓜蛋白酶樣蛋白酶（Papain-Like Protease, 簡稱PLpro）小分子抑制劑HL-21已經(jīng)成功完成臨床II期研究。本次臨床II期數(shù)據(jù)確立了PLpro是全新有效的抗冠狀病毒靶點，清晰展示了HL-21作為全新療法的潛力。

本次II期臨床試驗由深圳市第三人民醫(yī)院盧洪洲教授、首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院蔣猛榮教授牽頭，鄭州市第六人民醫(yī)院李廣明教授、長沙市第三醫(yī)院朱應群教授參與，與廣東冠域生物科技有限公司合作開展。研究針對輕至中度COVID-19成年感染者，通過隨機、雙盲、HL-21單藥與安慰劑對照的科學方法開展，確保了研究的嚴謹性和結(jié)果的客觀性。本次臨床II期研究于2025年5月完成計劃的90位受試者入組。揭盲數(shù)據(jù)顯示，HL-21在本次臨床研究中展現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，成功達到各項研究終點。

在病毒學主要終點上，HL-21可顯著降低患者體內(nèi)病毒滴度：以新冠病毒N基因檢測計，在服藥第3天，HL-21組（相對基線下降2.48個log10 Copies/mL）相對安慰劑組（相對基線下降1.83個log10 Copies/mL）額外下降0.65個 log10 Copies/mL（P=0.059）；以新冠病毒ORF基因檢測計，在服藥第3天，HL-21組（相對基線下降2.34個log10 Copies/mL）相對安慰劑組（相對基線下降1.69個log10 Copies/mL）額外下降0.65個 log10 Copies/mL（P=0.045）。

在臨床癥狀主要終點上，HL-21可顯著縮短患者的11項臨床癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咽干或咽痛、鼻塞或流鼻涕、頭痛、肌肉疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、呼吸急促或呼吸困難、發(fā)冷或發(fā)抖）的恢復時間。中位恢復時間安慰劑組8.74天vs HL-21組6.43天（P=0.038）。患者癥狀持續(xù)恢復的風險比（HL-21組vs安慰劑組）HR=1.63。

HL-21于2023年8月獲得NMPA臨床許可，為全球首款獲批臨床的PLpro抑制劑候選藥物。HL-21于2024年3月由北京積水潭醫(yī)院王美霞主任主持完成人類臨床I期研究。HL-21在I期研究中展示了良好的安全性和藥代性質(zhì)。本次II期臨床中，HL-21的安全性與安慰劑相仿。HL-21在I/II期臨床中的優(yōu)異安全性可望支持其大規(guī)模臨床使用。

通過歷經(jīng)5年多的多團隊多機構(gòu)協(xié)作，清華大學等合作團隊率先在全球范圍內(nèi)證明了PLpro是抗冠狀病毒藥物開發(fā)的全新靶標。通過下一步臨床III期試驗，HL-21有望成為全球首個PLpro抑制劑臨床藥物。值得注意的是，輝瑞公司（Pfizer Inc.）抗冠狀病毒藥物Paxilovid的2.0版單藥ibuzatrelvir在II期臨床試驗中未能展示臨床療效。HL-21為后疫情時代對抗冠狀病毒感染提供了新的希望和選項，也為人類應對冠狀病毒威脅提供了新的起點和工具。

本次臨床由清華大學成果轉(zhuǎn)化企業(yè)廣東冠域生物科技有限公司作為申辦方，由凱萊英旗下天津凱諾醫(yī)藥有限公司作為臨床服務機構(gòu)開展，得到了凱諾醫(yī)藥殷琦博士與Tom Evans博士的大力協(xié)助與指導。

劉磊

清華大學化學系教授、博士生導師、系主任，拜耳講席教授，英國皇家化學會會士，中國化學會會士，國家自然科學獎二等獎第一完成人。主要從事蛋白質(zhì)人工全合成及靶向新型蛋白藥物靶點的藥物發(fā)現(xiàn)研究。

陸路

復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院特聘教授、博士生導師，黨委書記。主要從事病毒入侵機制、抗病毒藥物及疫苗和新型防治策略研究。