2025年10月31日，清華大學藥學院張從剛課題組在Immunity發(fā)表了題為Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)SMPDL3B是一種由病毒侵染誘導的cGAMP降解酶，病毒侵染誘導SMPDL3B的穩(wěn)定和表達，進而抑制cGAS-STING天然免疫反應，有助于病毒的擴增。同時，機制上該研究發(fā)現(xiàn)SMPDL3B作為一種GPI錨定的細胞外膜定位蛋白，能夠響應各種細胞膜完整性改變的信號，是一種潛在的細胞膜完整性感應器并介導免疫負調控。
宿主和病原體之間存在復雜的“攻防博弈”和“協(xié)同進化”，這是所有生命體（植物、動物、甚至細菌與噬菌體之間）與病原體相互作用的永恒主題。其中的核心機制與理論模型一直是生命科學領域研究的熱點。例如，“Zig-zag 模型”形象地揭示了植物免疫學中植物與病原體（如細菌、真菌、卵菌、病毒）之間不斷升級的免疫攻防過程【1】；而動物的天然免疫系統(tǒng)與病原體之間的相互作用與“軍備競賽”同樣完美地體現(xiàn)并驗證了該模型的核心思想。在復雜的宿主-病原互作體系中，病原體往往通過多種效應因子（effectors）負向調控宿主的天然免疫反應，而宿主則通過多樣的免疫機制抵御病原入侵。
近年來，cGAS-STING天然免疫信號通路被證實是機體感知胞內雙鏈DNA并激活I型干擾素免疫應答的關鍵通路。該通路的核心組分常受到病原體多種免疫負調控機制的抑制【2】。其中，cGAMP作為cGAS-STING通路的第二信使，能夠被病原體分泌的cGAMP降解酶所分解，例如痘病毒的效應蛋白Poxin【3】。在此基礎上，領域內提出了一個重要假設：病原體入侵是否會誘導宿主自身產(chǎn)生cGAMP降解酶【2,4】？若這種宿主源性cGAMP降解酶確實存在，一方面可能有助于病原體通過抑制cGAS-STING通路促進其自身復制；另一方面，也可能成為宿主調控免疫反應強度、避免過度炎癥的一種自我保護機制。
研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，各種常見的病毒（包括HSV-1，PRV，VACV，VSV，SeV等DNA病毒和RNA病毒）都能夠誘導鞘磷脂磷酸二酯酶酸性樣蛋白 3B（SMPDL3B）在各種不同細胞和小鼠中的穩(wěn)定和表達；同時研究團隊發(fā)現(xiàn)，各種常見的靶向細胞膜的轉染試劑（比如PEI和Lipofectamine）和脂質體（比如LNG）同樣能夠誘導SMPDL3B的表達和積累。SMPDL3B是一種GPI錨定的膜定位蛋白（同樣的TLR4通路中的CD14也是一種GPI蛋白），它能夠通過內吞途徑被降解，從而維持非常低的蛋白表達。在此基礎上，研究團隊通過系統(tǒng)的實驗結果，提示SMPDL3B作為一種此前研究較少的GPI 錨定蛋白，可感知病毒入侵時和膜擾動時的細胞膜完整性變化，進而被穩(wěn)定表達發(fā)揮作用。
研究團隊進一步證明，功能層面，DNA病毒誘導的 SMPDL3B可促進病毒感染；而在體外實驗和小鼠模型中，SMPDL3B缺失均會抑制病毒增殖。此外，SMPDL3B能抑制DNA病毒誘導的cGAS-STING信號通路及下游天然免疫應答。機制上，研究團隊證實SMPDL3B具備cGAMP水解酶活性，病毒通過誘導SMPDL3B表達減弱cGAS-STING信號，進而增強自身感染。結構與功能分析進一步表明，cGAMP誘導的 SMPDL3B二聚化是其水解酶活性的關鍵。與此一致，破壞二聚化的突變體可顯著降低 SMPDL3B水解cGAMP的能力。后續(xù)功能實驗證實，SMPDL3B在體外和體內均可高效降解 cGAMP。單純皰疹病毒（HSV-1）感染后，SMPDL3B缺失會導致cGAMP積累增加，并放大cGAS-STING信號，進而降低病毒的增殖。綜上，該研究揭示了SMPDL3B是一種響應膜完整性的宿主cGAMP水解酶。該研究揭示了一種新型病毒免疫逃逸策略，同時闡明了通過 SMPDL3B 介導的cGAMP水解來調控cGAS-STING信號的負向調節(jié)機制（見模型圖）。
模型圖：病毒侵染誘導的GPI蛋白SMPDL3B抑制cGAS-STING天然免疫
總之，本研究揭示了一條此前未被發(fā)現(xiàn)的調控通路：宿主酶SMPDL3B通過降解cGAMP，將普遍存在的膜應激與cGAS-STING天然免疫信號調控關聯(lián)起來。該發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對感染過程中天然免疫調控機制的認知，也為感染、炎癥及自身免疫性疾病等相關領域的研究提供了新的視角。這是研究團隊繼發(fā)現(xiàn)LXR脂代謝誘導的SMPDL3A（SMPDL3B的同源家族成員）負調控cGAS-STING信號之后的又一系統(tǒng)性成果【5】。值得注意的是，SMPDL3A與SMPDL3B這兩種蛋白酶分別在不同刺激條件下被激活：SMPDL3A響應LXR脂代謝信號，而SMPDL3B則響應細胞膜完整性改變信號；這一現(xiàn)象體現(xiàn)了機體在動態(tài)過程中實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)和系統(tǒng)性調控的機制。這些工作（脂代謝-SMPDL3A-cGAMP軸；病毒-SMPDL3B-cGAMP軸）為系統(tǒng)理解天然免疫系統(tǒng)、代謝網(wǎng)絡及病原體互作的調控機理提供了新的理論框架。
清華大學藥學院張從剛研究員為該論文通訊作者，張從剛課題組博士后王志萌、博士生侯燕飛為該論文第一作者，天津大學的劉培源老師，清華大學X射線晶體學平臺的范仕龍老師，山西醫(yī)科大學的彭澤旭老師以及首都醫(yī)科大學佑安醫(yī)院的粟斌老師在該課題實施過程中提供了寶貴的技術幫助和支持。該研究得到了北京市自然科學基金、國家自然科學基金項目、中國博士后科學基金、清華-北大生命科學聯(lián)合中心、膜生物學國家重點實驗室、山西醫(yī)科大學-清華大學前沿醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心、清華大學自主科研篤實專項的資助。
1. Jones JD, Dangl JL. The plant immune system. Nature. 2006;444(7117):323-9.
2. Zhang Z, Zhang C. Regulation of cGAS-STING signalling and its diversity of cellular outcomes. Nat Rev Immunol. 2025;25(6):425-444.
3. Eaglesham JB, et al. Viral and metazoan poxins are cGAMP-specific nucleases that restrict cGAS-STING signalling. Nature;566(7743):259-263.
4. Mardjuki R, et al. Identification of the extracellular membrane protein ENPP3 as a major cGAMP hydrolase and innate immune checkpoint. Cell Rep. 2024;43(5):114209.
5. Hou Y, et al. SMPDL3A is a cGAMP-degrading enzyme induced by LXR-mediated lipid metabolism to restrict cGAS-STING DNA sensing. Immunity. 2023;56(11):2492-2507.
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