多肽疫苗因其安全性好、穩(wěn)定性高、易于合成等優(yōu)勢，在腫瘤等重大疾病的治療中極具應(yīng)用潛力。然而，皮下或肌肉注射后多肽疫苗的快速清除特性限制了其激活抗腫瘤T細胞應(yīng)答和抑制腫瘤生長的能力。基于乳劑（如Montanide）的多肽疫苗通過在注射位點形成抗原儲庫，延緩抗原清除并招募免疫細胞，從而增強免疫反應(yīng)。然而，這種招募可能導(dǎo)致 T細胞在抗原富集的環(huán)境中因缺乏有效的共刺激信號而發(fā)生凋亡。因此，現(xiàn)代疫苗設(shè)計通常會將抗原與其他免疫刺激劑，如Toll樣受體（TLR） 激動劑聯(lián)用，以規(guī)避這一風(fēng)險并協(xié)同增強免疫效果。盡管多種基于納米顆粒的疫苗能增加多肽抗原和TLR激動劑向淋巴結(jié)的輸送，促進淋巴結(jié)內(nèi)的DC吞噬疫苗并將相關(guān)信號傳遞給 T細胞以引發(fā) T細胞應(yīng)答，但納米顆粒在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運機制及納米顆粒是否同時調(diào)控DC與T細胞尚不完全清楚，這在很大程度上制約了更加安全有效的多肽疫苗的開發(fā)。

基于以上背景，蒯銳課題組構(gòu)建了一種粒徑約為20納米、表面性質(zhì)連續(xù)可調(diào)的固體自乳化納米疫苗（Solid Self-emulsifying nanovaccines, SSE），SSE由水包油載體、疏水修飾的腫瘤抗原肽和TLR9激動劑CpG構(gòu)成。SSE疫苗可在凍干狀態(tài)長期存放，水化后可快速形成粒徑均一的納米顆粒。優(yōu)選的SSE在淋巴結(jié)的蓄積效率比Montanide乳劑、AS03乳劑、脂質(zhì)體分別高181.9、13.9、2.4倍，比傳統(tǒng)的未經(jīng)固體化工藝制備的200納米左右的自微乳（Self-emulsifying nanovaccines, SE）高2倍。研究人員使用多種不同的多肽抗原均證實SSE疫苗引發(fā)的腫瘤抗原特異性T細胞應(yīng)答也遠高于使用基于Montanide乳劑、AS03乳劑、脂質(zhì)體、SE的疫苗。機制研究發(fā)現(xiàn)，SSE表面結(jié)合的載脂蛋白E（ApoE）對疫苗在淋巴結(jié)蓄積和免疫細胞吞噬方面至關(guān)重要。敲除小鼠體內(nèi)的ApoE顯著削弱了SSE疫苗在淋巴結(jié)的積累并降低抗原特異性T細胞應(yīng)答。由于低密度脂蛋白受體（LDLR）是ApoE的受體，研究人員進一步敲除小鼠體內(nèi)的LDLR，結(jié)果觀察到與ApoE敲除小鼠一致的表型，表明SSE疫苗的遞送過程依賴于ApoE-LDLR軸。另一方面，研究團隊觀察到SSE表現(xiàn)出較高的被T細胞內(nèi)吞能力，提示SSE可能具備直接調(diào)控T細胞的潛力。實驗表明，SSE的組分角鯊烯可增加 T細胞膜上膽固醇含量，促進脂筏形成，進一步增強脂筏上T細胞受體（TCR）相關(guān)信號蛋白的磷酸化，最終增敏 T細胞激活。使用角鯊烯氧化酶抑制劑可干擾SSE增強 T細胞激活的效果，在小鼠體內(nèi)條件性敲除T細胞的角鯊烯氧化酶削弱了接種SSE疫苗的小鼠產(chǎn)生抗原特異性T細胞的能力。以上結(jié)果表明SSE疫苗除了依賴傳統(tǒng)方式通過調(diào)控DC促進T細胞激活外，還直接作用于T細胞增敏其激活效果。這種讓DC和T細胞“雙向奔赴”增強抗腫瘤免疫應(yīng)答的疫苗在多種腫瘤模型上均有效抑制腫瘤生長，并保護治愈小鼠免于復(fù)發(fā)。