CD4⁺ T細胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)核心調(diào)控細胞，廣泛參與機體抗感染、抗腫瘤及免疫穩(wěn)態(tài)維持等多種生理病理過程，其功能異常與自身免疫病、感染性疾病、腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。SLC轉(zhuǎn)運蛋白家族成員眾多，通過介導(dǎo)營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運、離子平衡調(diào)控及代謝產(chǎn)物交換等關(guān)鍵過程，充當CD4⁺ T細胞代謝與功能調(diào)控的“核心門控”角色。大量研究證實，SLC轉(zhuǎn)運蛋白在CD4⁺ T細胞中的表達異常或功能紊亂，會直接影響CD4⁺ T細胞的活化、亞群分化及效應(yīng)功能發(fā)揮，進而參與多種免疫相關(guān)疾病的病理進程，提示靶向CD4⁺ T細胞中特定SLC轉(zhuǎn)運蛋白，有望成為免疫相關(guān)疾病治療的新策略與潛在靶點。

2025年12月19日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組及其合作者以“VNUT介導(dǎo)的ATP釋放通過P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes信號級聯(lián)抑制輔助性T細胞（Th）1型分化”（VNUT-mediated ATP release suppresses T helper (Th) 1 cell differentiation via the P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes signaling cascade）為題在《科學(xué)進展》（Science Advances）雜志在線發(fā)表研究論文，該研究報道了ATP轉(zhuǎn)運蛋白VNUT通過調(diào)控P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes信號通路對Th1細胞的分化產(chǎn)生了調(diào)控作用。

圖1 VNUT通過P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes對Th1分化進行調(diào)控

本研究首先發(fā)現(xiàn)VNUT在CD4⁺ T細胞發(fā)育成熟后，其表達量呈顯著上調(diào)趨勢（圖 1A）。為探究VNUT在CD4⁺ T細胞分化中的功能，利用loxp-cre條件性敲除技術(shù)，構(gòu)建了CD4⁺ T細胞特異性Vnut基因敲除（cKO）小鼠模型。體外誘導(dǎo)分化實驗結(jié)果顯示，與野生型相比，cKO小鼠來源的CD4⁺ T細胞向Th1亞型的分化能力顯著增強，具體表現(xiàn)為Th1細胞比例升高及特征細胞因子IFN-g表達上調(diào)（圖 1B、C）。為解析上述表型的分子機制，對cKO小鼠來源的Th1細胞進行RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Eomes的mRNA水平均顯著升高（圖 1D）。進一步的機制探究表明，VNUT通過調(diào)控CD4⁺ T細胞受體（TCR）刺激后的ATP釋放，進而影響ATP受體P2X7R的活化狀態(tài)；而P2X7R的活化差異會進一步傳導(dǎo)至下游信號通路，調(diào)控JNK激酶的磷酸化水平（圖 1E）。后續(xù)實驗證實，磷酸化的JNK可直接作用于轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a，通過磷酸化修飾調(diào)控其核質(zhì)穿梭及亞細胞定位（圖 1F、G），進而影響FOXO3a對Eomes基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性（圖 1H）。最終，通過這一“VNUT-ATP-P2X7R-JNK-FOXO3a-Eomes”的級聯(lián)調(diào)控通路，VNUT實現(xiàn)了對CD4⁺ T 細胞向Th1亞型分化過程的調(diào)控。

進一步功能驗證實驗表明，Vnut基因敲除可通過增強Th1細胞的效應(yīng)功能，調(diào)控宿主的抗感染與抗腫瘤應(yīng)答：一方面能顯著提升小鼠對單核增生性李斯特菌感染的清除能力，增強機體抗感染免疫力（圖2A-C）；另一方面可有效抑制腫瘤組織的生長增殖，展現(xiàn)出明確的抗腫瘤活性（圖2D-G）。此外，VNUT特異性抑制劑的干預(yù)實驗顯示，其同樣能發(fā)揮一定的腫瘤生長抑制作用（圖2H-J）。結(jié)合前文分子機制研究結(jié)果，上述數(shù)據(jù)共同證實，VNUT通過調(diào)控Th1細胞分化及功能，參與調(diào)控宿主抗感染和抗腫瘤免疫應(yīng)答，提示VNUT有望成為抗感染與抗腫瘤治療的潛在藥物靶點。

圖2 Vnut敲除增強抗細菌和抗腫瘤免疫

圖3 VNUT對Th1調(diào)控機制示意圖

清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功教授和免疫所王小虎研究員為本文共同通訊作者，清華大學(xué)藥學(xué)院已畢業(yè)博士生武博隆為本文第一作者，清華大學(xué)藥學(xué)院博士生盛琳琳和碩士生馮子怡（蘇大聯(lián)培）為本文合作作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點研發(fā)計劃等項目資助.。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adz7600