天然免疫在抵御外來病原體感染時發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞焦亡是細(xì)胞受到外來病原體感染時發(fā)生的一種程序性炎性死亡，對于機(jī)體抵抗病原體感染和維持穩(wěn)態(tài)十分重要。迄今為止，已經(jīng)有多種模式識別受體被證明能夠響應(yīng)多種刺激形成炎癥小體介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，其中NLRP3是NLR家族蛋白中重要的組成成員之一。NLRP3的激活需要兩個步驟：啟動步驟和激活步驟。首先，NLRP3可以被核轉(zhuǎn)錄因子（Nuclear factor kappa B，NF-κB）或其他轉(zhuǎn)錄因子激活后誘導(dǎo)表達(dá)。第二步是激活階段，NLRP3可以被多種刺激物所激活，包括細(xì)菌毒素如尼日利亞菌素、細(xì)胞外ATP、MSU、膽固醇結(jié)晶和淀粉樣蛋白等顆粒物。一旦激活后，NLRP3招募下游蛋白組裝成炎癥小體復(fù)合體，引發(fā)細(xì)胞焦亡和下游炎癥反應(yīng)。但是過度的細(xì)胞焦亡也會出現(xiàn)炎癥表型，包括臨床上敗血癥后期出現(xiàn)的炎癥因子風(fēng)暴等，因此細(xì)胞焦亡的調(diào)控也是重要的科學(xué)問題。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞發(fā)揮功能的同時伴隨著代謝改變，代謝小分子也被報道參與到免疫調(diào)節(jié)的過程中，免疫與代謝的密切聯(lián)系越來越是值得關(guān)注的問題。

研究團(tuán)隊通過研究巨噬細(xì)胞焦亡的代謝特征定位到差異代謝物乳酸，系統(tǒng)性研究了乳酸對巨噬細(xì)胞焦亡的調(diào)控和分子作用機(jī)制。作者分別通過化學(xué)干預(yù)和基因敲降的方式對細(xì)胞內(nèi)乳酸生成進(jìn)行調(diào)控，發(fā)現(xiàn)乳酸調(diào)控NLRP3炎癥小體激活介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡而不影響AIM2炎癥小體的激活。在機(jī)制研究上，作者定位到乳酸會促進(jìn)NLRP3招募下游接頭蛋白ASC和激活，通過免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)NLRP3蛋白存在乳酸化修飾，并且NLRP3與乳酰轉(zhuǎn)移酶AARS2存在相互作用。作者進(jìn)一步通過質(zhì)譜鑒定到了NLRP3的乳酸化位點并對這些位點進(jìn)行突變驗證以及在巨噬細(xì)胞中進(jìn)行了功能學(xué)驗證，發(fā)現(xiàn)在Nlrp3-/-的iBMDMs細(xì)胞中穩(wěn)轉(zhuǎn)了K24R和K565R雙突變NLRP3后能顯著抑制NLRP3激活介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，并且能明顯減弱NLRP3的乳酸化程度。隨后在小鼠多菌群感染的疾病模型中，研究團(tuán)隊也證明了乳酸對疾病的影響。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)糖酵解通路代謝產(chǎn)物乳酸的能夠通過乳酸化修飾NLRP3，調(diào)控NLRP3炎癥小體的激活以及下游的炎癥反應(yīng)，為免疫系統(tǒng)中小分子代謝產(chǎn)物的免疫調(diào)節(jié)功能提供了新的見解，為焦亡相關(guān)疾病的藥物開發(fā)提供新思路和新靶標(biāo)。