2016年11月30日，加州大學(xué)舊金山分校UCSF的Nadav Ahituv課題組在《Plos Genetics》上發(fā)表了“Genomic Characterization of Metformin Hepatic Response”的研究論文。該工作由Ahituv課題組獨(dú)立完成，UCSF博士后Marcelo R.Luizon, Walter L. Eckalbar和清華大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)實(shí)驗(yàn)班1字班學(xué)生王瑤為共同第一作者。其中王瑤同學(xué)于UCSF為期兩年的交流學(xué)習(xí)受到了中國(guó)留學(xué)基金委的資助。
二甲雙胍在長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的時(shí)間中一直被用作為二型糖尿病的一線(xiàn)治療藥物，近年來(lái)也適用于癌癥治療，然而其作用機(jī)理一直不十分明朗，并且對(duì)于超過(guò)三分之一的患者是無(wú)效的。Ahituv課題組認(rèn)為，這種藥效差異很可能和基因因素有關(guān)。為了更好地研究二甲雙胍的藥效差異原因以及作用機(jī)理，研究組將人類(lèi)原代肝細(xì)胞分為了對(duì)照、二甲雙胍處理組、二甲雙胍和AMPK（AMP-activated protein kinase）抑制劑Compound C處理組，分別進(jìn)行了RNA-seq和ChIP-seq(H3K27ac, H3K27me3)實(shí)驗(yàn)。通過(guò)綜合對(duì)比及分析，研究組發(fā)現(xiàn)了千余個(gè)AMPK依賴(lài)型和非依賴(lài)型的差異表達(dá)基因，構(gòu)建了二甲雙胍的AMPK依賴(lài)型與非依賴(lài)型作用基因網(wǎng)絡(luò)，并且利用siRNA對(duì)其中差異表達(dá)最大的基因ATF3進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了它在糖異生抑制中的重要作用。此外，研究組還利用基因組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了大量被二甲雙胍增強(qiáng)或抑制的調(diào)控因子，并在肝細(xì)胞系中成功驗(yàn)證了部分潛在啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的活性，驗(yàn)證了此前其他研究組通過(guò)GWAS發(fā)現(xiàn)的ATM基因和二甲雙胍作用通路的潛在聯(lián)系。
圖: 二甲雙胍的AMPK依賴(lài)型與非依賴(lài)型作用網(wǎng)絡(luò)
本項(xiàng)研究提供了二甲雙胍對(duì)肝細(xì)胞作用的基因組圖景，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了啟動(dòng)子和增強(qiáng)子等調(diào)控因子對(duì)二甲雙胍藥效的潛在影響，并發(fā)現(xiàn)了大量二型糖尿病研究的潛在候選基因。
王瑤，女，1993年生，就讀于清華大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)實(shí)驗(yàn)班八年制。
曾獲林安德綜合獎(jiǎng)學(xué)金、生命學(xué)院社會(huì)工作優(yōu)秀獎(jiǎng)學(xué)金、兩次清華之友-大連業(yè)建獎(jiǎng)學(xué)金。
于2014年9月至2016年7月在加州大學(xué)舊金山分校UCSF進(jìn)行為期兩年的交流學(xué)習(xí)，師從Nadav Ahituv教授，進(jìn)行藥物基因組學(xué)的相關(guān)研究。
