科學(xué)研究 |
肖百龍, PhD

肖百龍

長聘教授，博士生導(dǎo)師，國家杰出青年科學(xué)基金、國家級人才稱號、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者

肖百龍博士于2001年從中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)專業(yè)獲得理學(xué)學(xué)士學(xué)位；2001-2006年在加拿大卡爾加里大學(xué)(University of Calgary)師從Wayne Chen教授獲得心血管分子生物學(xué)方向博士學(xué)位；2007-2012年在美國斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute) 師從Ardem Patapoutian教授，從事神經(jīng)科學(xué)博士后研究。現(xiàn)任清華大學(xué)藥學(xué)院副院長，其自2013年起任職于清華大學(xué)藥學(xué)院、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心及IDG／麥戈文腦科學(xué)研究院，擔(dān)任研究員和博士生導(dǎo)師，主持（過）國家杰出青年科學(xué)基金、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金、重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目以及及國家重大研究計(jì)劃等多項(xiàng)科研項(xiàng)目。過去20年一直致力于離子通道研究，以第一作者與通訊作者（含共同）身份在Nature（4篇Article），Neuron（3篇），Nature Neuroscience，Nature Chemical Biology，Nature Communications（3篇），Cell Research, Circulation Research (2篇)，Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Trends in Biochemical Sciences等高水平期刊發(fā)表論文28篇，期中2篇被收錄進(jìn)神經(jīng)生物學(xué)教科書。

研究方向

機(jī)械門控陽離子通道作為機(jī)械力分子受體承擔(dān)將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為生物電化學(xué)信號的功能，決定觸覺、痛覺、本體覺、內(nèi)臟覺、血壓調(diào)節(jié)、心臟搏動、骨的生成與重塑等基本生命活動。但是由于這類通道在哺乳動物中的分子組成及機(jī)制長期未被了解，導(dǎo)致對其所介導(dǎo)的生物機(jī)械傳感機(jī)制的研究和理解遠(yuǎn)落后于由配體或電壓門控離子通道所介導(dǎo)的化學(xué)或電信號傳感機(jī)制的理解。
 
進(jìn)化上高度保守的Piezo通道家族是在哺乳動物中所鑒定發(fā)現(xiàn)并被確證的首類機(jī)械門控陽離子通道 (Coste B. et al., Science 2010; Coste B*. and Xiao B*. et al. Nature 2012)。我們綜合利用生化結(jié)構(gòu)、電生理膜片鉗、高通量藥物篩選、轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及人類遺傳學(xué)等多學(xué)科研究手段，聚焦于從分子、細(xì)胞及動物水平解答Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號并決定其相關(guān)的生理病理功能這一核心科學(xué)問題，并致力于開發(fā)以Piezo通道為靶點(diǎn)的新型藥物及技術(shù)。
 
具體研究方向包括：1）從原子級別空間尺度、毫秒級別時間尺度、皮安級別電流尺度以及皮牛級別力學(xué)尺度，深入探究Piezo通道的動態(tài)機(jī)械門控機(jī)制以及調(diào)控機(jī)制；2）揭示Piezo 通道如何利用其生物物理特性決定其重要的生理病理功能；3）發(fā)現(xiàn)與開發(fā)Piezo通道藥物與技術(shù)；4）鑒定發(fā)現(xiàn)新型機(jī)械門控離子通道及其調(diào)控蛋白。

研究成果

?          首次證實(shí)了在序列和結(jié)構(gòu)上高度復(fù)雜的Piezo蛋白是在哺乳動物中鑒定發(fā)現(xiàn)的首類機(jī)械門控陽離子通道的孔道蛋白，從而確立了機(jī)械門控Piezo通道這一全新離子通道家族類型[Nature(Article)2012; Nature(Article)2015; Neuron 2016]，開辟了神經(jīng)科學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)以及離子通道等研究領(lǐng)域新的研究方向。      
       
?       深入揭示了Piezo通道將機(jī)械力刺激高效轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號的獨(dú)特結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和精巧工作機(jī)制，并鑒定發(fā)現(xiàn)了其小分子藥物、相互作用蛋白以及剪切變體調(diào)控機(jī)制[Nature (Article)2018; Nature(Article)2019; Neuron 2020; Nature Communications 2017; Nature Communications 2018]。課題組創(chuàng)新性的開展了先結(jié)構(gòu)后功能的離子通道研究范式，與合作者在國際上首次解析并報導(dǎo)了鼠源Piezo1、Piezo2以及由其課題組所鑒定發(fā)現(xiàn)的Piezo1剪切變體Piezo1.1的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，揭示了其包含共計(jì)114次跨膜螺旋區(qū)的三聚體螺旋槳狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而結(jié)合電生理等功能研究手段揭示了其離子通透與門控機(jī)制，并系統(tǒng)性提出了Piezo通道進(jìn)行機(jī)械門控的功能區(qū)模塊化作用機(jī)制假說、杠桿作用機(jī)制假說、雙門控作用機(jī)制假說、以及門塞和閂鎖作用機(jī)制假說，有力推動了對Piezo通道這類全新復(fù)雜離子通道家族的理解。      
       
?       利用多種遺傳修飾小鼠模型和相關(guān)病人樣品，探究了Piezo通道在觸痛覺感知、骨的生成與重塑、心臟功能與穩(wěn)態(tài)維持方面的關(guān)鍵生理病理功能，為相關(guān)疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)機(jī)制（eLife 2019; Cell reports 2019; Nature Communications 2021）。      
       
?       于2012年報導(dǎo)證實(shí)Piezo通道的研究成果(Nature 2012)，以及于2018年發(fā)表報導(dǎo)Piezo1的高分辨率結(jié)構(gòu)與門控機(jī)制的研究成果[Nature (Article)2018]被收錄進(jìn)神經(jīng)生物學(xué)教科書（Principles of Neural Science 6       th edition, Eric Kandel et al; Principles of Neurobiology 2       nd edition, Liqun Luo)。      
       
?       發(fā)現(xiàn)了STIM1蛋白作為一類新型的溫度受體參與暖溫區(qū)間的溫度感知，揭示了哺乳動物精準(zhǔn)感知溫?zé)嶙兓姆肿蛹?xì)胞學(xué)機(jī)制，提出了哺乳動物利用外周最適溫度[optimal preference temperature (OPT) ]作為參比溫度(reference temperature)來進(jìn)行精細(xì)溫?zé)岣兄男录僬f(Cell Research 2019; Nature chemical Biology 2011)。
               
 
圖Piezo通道的獨(dú)特結(jié)構(gòu)以及精巧機(jī)械門控機(jī)制  

（A）Piezo2通道的38次跨膜螺旋拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。其中第1到第36次跨膜螺旋（TM1-36）以4次跨膜螺旋區(qū)為基礎(chǔ)組裝成共9個重復(fù)性的跨膜螺旋單元 (Transmembrane Helical Unit，THU) ，而包含TM37-TM38的羧基端部分通過三聚化組成中心孔道模塊區(qū)，TM38圍繞形成跨膜孔道。（B）Piezo2三葉螺旋槳結(jié)構(gòu)的胞外俯視圖。每個亞基包含38次跨膜螺，三聚體共計(jì)114次跨膜螺旋區(qū)的方式組裝成含跨膜螺旋區(qū)最多的大型膜蛋白復(fù)合體。（C）由三個高度彎曲的跨膜區(qū)域組成的槳葉形成的“納米碗”結(jié)構(gòu)（由青色碗顯示），開口直徑、深度、碗表面積（A             bowl）。綠色橢圓形顯示平面內(nèi)膜面積（A             in-plane為450 nm             2）。（D, E）Piezo通道的雙門控作用機(jī)制模型、以及門塞和閂鎖作用機(jī)制模型：機(jī)械力誘導(dǎo)的帽子（橙色箭頭所示）和槳葉結(jié)構(gòu)（深綠色箭頭所示）的旋轉(zhuǎn)可能會打開跨膜區(qū)閘門 (TM gate) (D)，而Blade受力產(chǎn)生的往下擺動以及旋轉(zhuǎn)可通過Beam以類似杠桿運(yùn)動原理打開三個側(cè)向門塞 (Lateral plug gate)（E），使陽離子通過中央跨膜孔（TM pore）和三個細(xì)胞內(nèi)側(cè)的側(cè)向離子通透路徑（Lateral pore）流通。（E）當(dāng)槳葉在感知膜張力后完全展平（由深綠色箭頭指示），納米碗的表面積將擴(kuò)展成700 nm             2的平面膜面積，最大可導(dǎo)致250 nm             2平面膜面積的增大。在灰色框中，用自由能方程描述了從關(guān)閉態(tài)到開放態(tài)，張力（γ）引起的自由能變化。張力靈敏度由平面膜面積的變化決定（ΔA             in-plane），最大值可達(dá)250nm             2。頂部和底部的紅色箭頭表示封閉和開放的離子傳導(dǎo)路徑。            
 

榮譽(yù)及獲獎

國家杰出青年科學(xué)基金獲得者 （2018）            
國家級人才稱號（2018）            
國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者 （2014）

代表性論文
 

1. Yao Rong*, Jinghui Jiang*, Yiwei Gao*, Jianli Guo, Danfeng Song, Wenhao Liu, Mingmin Zhang, Yan Zhao#,             Bailong Xiao#, Zhenfeng Liu# (2021) TMEM120A contains a specific coenzyme A-binding site and might not mediate poking- or stretch-induced channel activities in cells.             Elife. 2021 Aug 19;10:e71474. doi: 10.7554/eLife.71474. Online ahead of print.
2. Yang Jiang*, Xuzhong Yang*, Jinghui Jiang*,             Bailong Xiao# (2021) Structural Designs and Mechanogating of the Mechanosensitive Piezo channels.             Trends Biochem Sci. 2021 Feb 17:S0968-0004(21)00022-0. doi: 10.1016/j.tibs.2021.01.008.            
3. Fan Jiang, Kunlun Yin, Kun Wu, Mingmin Zhang, Shiqiang Wang, Heping Cheng, Zhou Zhou,             Bailong Xiao# (2021) The mechanosensitive Piezo1 channel mediates heart mechano-chemo transduction.             Nature             Commun. 2021 Feb 8;12(1):869. doi: 10.1038/s41467-021-21178-4.            
4. Jing Wang*, Jinghui Jiang*, Xuzhong Yang, Li Wang,             Bailong Xiao# (2020) Tethering Piezo channels to the actin cytoskeleton for mechanogating via the E-cadherin-β-catenin mechanotransduction complex.             bioRxiv preprint posted May 13, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.12.092148.            
5. Jie Geng*, Wenhao Liu*, Heng Zhou*, Tingxin Zhang*, Li Wang*, Mingmin Zhang, Yiran Li, Bo Shen, Xueming Li             #,             Bailong Xiao# (2020) A plug-and-latch mechanism for gating the mechanosensitive Piezo channel.             Neuron. 2020 May 6;106(3):438-451.e6.doi: 10.1016/j.neuron.2020.02.010 (Featured by             Neuron Previews).            
            6. Bailong Xiao             # (2020) Levering mechanically activated Piezo channels for potential pharmacological intervention.             Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2020 Jan 6;60:195-218. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010919-023703.            
7. Li Wang             *, Heng Zhou             *, Mingmin Zhang             *, Wenhao Liu             *, Tuan Deng, Qiancheng Zhao, Yiran Li, Jianlin Lei, Xueming Li             #,             Bailong Xiao             # (2019) Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2.             Nature             (Article) 2019 Sep;573(7773):225-229. doi: 10.1038/s41586-019-1505-8. Epub 2019 Aug 21. (Featured by             Nature News & Views).            
8. Weijia Sun             *, Shaopeng Chi             *, Yuheng Li, Shukuan Ling, Yingjun Tan, Youjia Xu, Fan Jiang, Jianwei Li, Caizhi Liu, Guohui Zhong, Dengchao Cao, Xiaoyan Jin, Dingsheng Zhao, Xingcheng Gao, Zizhong Liu,             Bailong Xiao#, and Yingxian Li             # (2019) The mechanosensitive Piezo1 channel is required for bone formation.             Elife. 2019 Jul 10;8. pii: e47454. doi: 10.7554/eLife.47454.            
9. Mingmin Zhang, Yanfeng Wang, Jie Geng, Shuqin Zhou,             Bailong Xiao             # (2019) Mechanically Activated Piezo Channels Mediate Touch and Suppress Acute Mechanical Pain Response in Mice.             Cell Rep. 2019 Feb 5;26(6):1419-1431.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2019.01.056.            
10. Xiaoling Liu*, Haiping Wang*, Yan Jiang*, Qin Zheng*, Matt Petrus, Mingmin Zhang, Sisi Zheng, Christian Schmedt, Xinzhong Dong,             Bailong Xiao             # (2019) STIM1 thermosensitivity defines the optimal preference temperature for warm sensation in mice.             Cell Res. 2019 Jan 3. doi: 10.1038/s41422-018-0129-0.            
11. Qiancheng Zhao*, Heng Zhou*, Xueming Li             #,             Bailong Xiao# (2018) The mechanosensitive Piezo1 channel: a three-bladed propeller-like structure and a lever-like mechanogating mechanism.             FEBS J. 2019 Jul;286(13):2461-2470. doi: 10.1111/febs.14711. Epub 2018 Dec 14.            
12. Qiancheng Zhao*, Heng Zhou*, Shaopeng Chi*, Yanfeng Wang*, Jianhua Wang, Jie Geng, Kun Wu, Wenhao Liu, Tingxin Zhang, Meng-Qiu Dong, Jiawei Wang, Xueming Li             #,             Bailong Xiao# (2018) Structure and Mechanogating Mechanism of the Piezo1 Channel.             Nature (Article) 2018 Feb 22;554(7693):487-492. doi: 10.1038/nature25743. Epub 2018 Jan 22. (Featured by             Nature News & Views; Selected by             Faculty of 1000.)            
13. Yanfeng Wang*, Shaopeng Chi*, Huifang Guo, Guang Li, Li Wang, Qiancheng Zhao, Yu Rao, Liansuo Zu, Wei He,             Bailong Xiao# (2018) A lever-like transduction pathway for long-distance chemical- and mechano-gating of the mechanosensitive Piezo1 channel.             Nat Commun. 2018 Apr 3;9(1):1300. doi: 10.1038/s41467-018-03570-9.            
14. Yubo Wang,             Bailong Xiao# (2018). The mechanosensitive Piezo1 channel: structural features and molecular bases underlying its ion permeation and mechanotransduction.             J Physiol. 2018 Mar 15;596(6):969-978.            
15. Tingxin Zhang*, Shaopeng Chi*, Fan Jiang, Qiancheng Zhao,             Bailong Xiao# (2017). A protein interaction mechanism for suppressing the mechanosensitive Piezo channels.             Nat Commun. 2017 Nov 27;8(1):1797.            
16. Jie Geng*, Qiancheng Zhao*, Tingxing Zhang*,             Bailong Xiao# (2017). In Touch With the Mechanosensitive Piezo Channels: Structure, Ion Permeation and Mechanotransduction.             Curr Top Membr. 2017;79:159-195.            
17. Qiancheng Zhao*, Kun Wu*, Jie Geng*, Shaopeng Chi*, Yanfeng Wang, Peng Zhi, Mingmin Zhang,             Bailong Xiao# (2016). Ion Permeation and Mechanotransduction Mechanisms of Mechanosensitive Piezo Channels.             Neuron. 2016 Mar 16;89(6):1248-63. (Previewed by             Neuron; Reported by www.Eurekalert.org)            
18. Jingpeng Ge*, Wanqiu Li*, Qiancheng Zhao*, Ningning Li*, Maofei Chen, Peng Zhi, Ruochong Li, Ning Gao             #,             Bailong Xiao#, Maojun Yang             # (2015). Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel.             Nature (Article). Nov 5;527(7576):64-9.            
19. Bertrand Coste* (co-first),             Bailong Xiao*             (co-first), Jose S. Santos, Ruhma Syeda, Jorg Grandl, Kathryn S. Spencer, Sung Eun Kim, Manuela Schmidt, Jayanti Mathur, Adrienne E. Dubin, Mauricio Montal, Ardem Patapoutian (2012). Piezo Proteins Are Pore-forming Subunits of Mechanically Activated Channels.             Nature. 2012 Feb 19;483(7388):176-81 PMID:22343900 (             Highly cited paper and this study has been cited by the textbook of Principals of Neurobiology edited by Dr. Liqun Luo; Selected by             Faculty of 1000; Featured by             Nature News & Views; TSRI News & Views; Reported by Science Daily)            
            20. Bailong Xiao*, Bertrand Coste, Jayanti Mathur, Ardem Patapoutian (2011). Temperature-dependent STIM1 activation induces Ca             2+ influx and modulates gene expression.             Nat Chem Biol. 2011 Jun;7(6):351-8. PMID: 21499266 (             Nominated for 2011 signaling breakthroughs of the year by Science Signaling; Featured by             Nat Chem Biol. News & Views; Featured by TSRI News & Views; Reported by Science Daily)
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