科學(xué)研究 |
劉翔宇, PhD

劉翔宇

副教授,博士生導(dǎo)師

劉翔宇博士分別于2004年和2011年獲得北京大學(xué)學(xué)士和博士學(xué)位。于2008年至2010年受國(guó)家留學(xué)基金委資助在丹麥奧胡斯大學(xué)交流學(xué)習(xí)。于2011年7月至2013年6月,以及2013年7月至2017年6月分別在北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。2017年7月起在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事助理研究員工作。于2019年8月加入清華大學(xué)藥學(xué)院擔(dān)任助理教授,開展獨(dú)立研究,專注于GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)研究。


研究方向

G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是一類具有七次跨膜螺旋的膜蛋白受體,它們感知多種不同胞外信號(hào),調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)環(huán)境的反應(yīng)。其配體包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子等。目前已上市的藥物約三分之一靶向GPCR。在過(guò)去的十多年,針對(duì)GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究取得了巨大的進(jìn)展,但是對(duì)GPCR-G蛋白特異性識(shí)別的機(jī)理,GPCR偏向性信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)理尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)室關(guān)注與疾病相關(guān)的重要GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究,以及基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。另外,我們也關(guān)注新的GPCR藥物篩選方法的研發(fā)。

科學(xué)貢獻(xiàn)

揭示了別構(gòu)藥物調(diào)節(jié)β2腎上腺素受體功能的分子機(jī)理,為GPCR的別構(gòu)藥物研發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論指導(dǎo)。
提出了GPCR-G蛋白復(fù)合物形成過(guò)程的動(dòng)態(tài)模型。

研究成果

1、鑒定出β2腎上腺素受體的首個(gè)胞內(nèi)別構(gòu)激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)和首個(gè)胞內(nèi)別構(gòu)拮抗劑拮抗位點(diǎn),闡明了別構(gòu)藥物調(diào)節(jié)β2腎上腺素受體功能的分子機(jī)理。( Science, 2019. Nature, 2017)
2、揭示GPCR和G蛋白復(fù)合物形成過(guò)程中可能的中間狀態(tài)結(jié)構(gòu),并在同一工作中開發(fā)了一種通過(guò)融合G蛋白羧基端肽段來(lái)穩(wěn)定GPCR激活態(tài)結(jié)構(gòu)的新方法。( Cell, 2019)
3、基于M2和M3乙酰膽堿受體配體結(jié)合口袋單個(gè)氨基酸的區(qū)別,改進(jìn)一個(gè)不具有亞型選擇性的藥物,使之獲得對(duì)M3乙酰膽堿受體的高選擇性。( PNAS, 2018)
4、解析第一個(gè)重金屬轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶(銅泵)的高分辨率晶體結(jié)構(gòu),揭示銅離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)理。( Nature, 2011)

榮譽(yù)和獎(jiǎng)勵(lì)

2013年-2017年: 安進(jìn)中國(guó)博士后獎(jiǎng)學(xué)金。      
2012年-2013年: 清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后基金。      
 

代表性論文


1. Xiuqing Lv#, Kaixuan Gao#, Jia Nie#, Xin Zhang, Shuhao Zhang, Yinhang Ren, Xiaoou Sun, Qi Li, Jingrui Huang, Lijuan Liu, Xiaowen Zhang, Weishe Zhang*, Xiangyu Liu*. Structures of human prostaglandin F2α receptor reveal the mechanism of ligand and G protein selectivity. Nature Communications. (2023) 14 (1):8136. doi: 10.1038/s41467-023-43922-8.

2. Xinyu Xu, Jeremy Shonberg, Jonas Kaindl, Mary J. Clark, Anne St??el, Luis Maul, Daniel Mayer, Harald Hübner, Kunio Hirata, A. J. Venkatakrishnan, Ron O. Dror, Brian K. Kobilka*, Roger K. Sunahara*, Xiangyu Liu*, Peter Gmeiner*. Constrained catecholamines gain β2AR selectivity through allosteric effects on pocket dynamics. Nature Communications. (2023) 14, 2138. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37808-y

3. Xinyu Xu#, Jonas Kaindl#, Mary J. Clark#, Harald Hübner, Kunio Hirata, Roger K. Sunahara*, Peter Gmeiner*, Brian K. Kobilka, Xiangyu Liu*. (2021) Binding pathway determines norepinephrine selectivity for the human β1AR over β2AR. Cell Research. 31, 569-579.

4. Xiangyu Liu#, Jonas Kaindl#, Magdalena Korczynska, Anne Sto??el, Daniela Dengler, Markus Stanek, Harald Hu?bner, Jake Mahoney, Mary J. Clark, Rachel Ann Matt, Xinyu Xu, Kunio Hirata, Brian K. Shoichet, Roger K. Sunahara*, Brian K. Kobilka*, Peter Gmeiner*. (2020) Discovery of an allosteric modulator binding to a conformational hub in the β2 adrenergic receptor. Nature Chemical Biology. 16, 749-755.

5. Xiangyu Liu#, Ali Masoudi#, Alem W. Kahsai#, Li-Yin Huang, Biswaranjan Pani, Dean P. Staus, Paul J. Shim, Kunio Hirata, Rishabh K. Simhal, Allison M. Schwalb, Paula K. Rambarat, Seungkirl Ahn, Robert J. Lefkowitz*, Brian Kobilka*. (2019) Mechanism of β2AR regulation by an intracellular positive allosteric modulator.Science, 364 (6447):1283-1287.

6. Xiangyu Liu#*,Xinyu Xu#, Daniel Hilger#, Philipp Aschauer, Johanna K.S. Tiemann, Yang Du, Hongtao Liu, Kunio Hirata, Xiaoou Sun, Ramon Guixà-González, Jesper M. Mathiesen, Peter W. Hildebrand, Brian Kobilka*.(2019) Structural insights into the process of GPCR-G protein complex formation.Cell,177(5):1243-1251.

7. Hongtao Liu#, Josefa Hofmann#, Inbar Fish#, Benjamin Schaake, Katrin Eitel, Amelie Bartuschat, Jonas Kaindl, Hannelore Rampp, Ashutosh Banerjee, Harald Hübner, Mary J. Clark, Sandra G. Vincent , John T. Fisher, Markus R. Heinrich, Kunio Hirata, Xiangyu Liu*, Roger K. Sunahara, Brian K. Shoichet*, Brian K. Kobilka*, Peter Gmeiner*. (2018)Structure-guided development of selective muscarinic M3 acetylcholine receptor antagonists.PNAS.,115(47):12046-12050.

8. Xiangyu Liu#,Seungkirl Ahn#, Alem W. Kahsai, Kai-Cheng Meng, Naomi R. Latorraca, Biswaranjan Pani, A. J. Venkatakrishnan, Ali Masoudi, William I. Weis, Ron O. Dror, Xin Chen, Robert J. Lefkowitz*, Brian K. Kobilka*. (2017) Mechanism of intracellular allosteric β2AR antagonist revealed by X-ray crystal structure. Nature, 548:480-484.

9. Yi-He Huang#, Xiang-Yu Liu#, Xiao-Xia Du, Zheng-Fan Jiang, Xiao-Dong Su. (2012) The Structural Basis for the Sensing and Binding of Cyclic di-GMP by STING. Nature Structural & Molecular Biology,19: 728–730.

10. Pontus Gourdon#, Xiang-Yu Liu#, Tina Skj?rringe, J. Preben Morth, Lisbeth Birk M?ller*, Bj?rn Panyella Pedersen, Poul Nissen*. (2011)Crystal structure of a copper-transporting PIB-type ATPase. Nature, 475: 59-64.


   

 
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