研究方向
我們致力于開(kāi)發(fā)基于RNA的工具來(lái)操控細(xì)胞通路。利用RNA適配體和環(huán)狀RNA等技術(shù)，我們?cè)O(shè)計(jì)RNA分子工具在活細(xì)胞內(nèi)精確的研究和控制多種生命活動(dòng)。通過(guò)整合RNA分子工具與生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等研究手段，我們探索生命科學(xué)中的重大問(wèn)題，并開(kāi)拓RNA治療的新策略。
一．設(shè)計(jì)RNA分子工具以精確操控細(xì)胞通路
生物大分子間的相互作用在酶促反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)等細(xì)胞活動(dòng)中至關(guān)重要。然而，如何在細(xì)胞內(nèi)精確操控這些相互作用仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。我們的前期工作證明，可以使用模塊化的RNA分子（如雙特異性適配體）在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)間的相互作用，從而調(diào)控特定蛋白上的糖基化修飾，并且這些RNA分子的功能可以被誘導(dǎo)性的激活/關(guān)閉（Zhu and Hart, 2023）。我們將拓展這一平臺(tái)，以之操控多種細(xì)胞通路，并探索新的機(jī)理以高效、特異的控制這些RNA分子的功能。我們的研究將為基礎(chǔ)科學(xué)提供新的研究工具，也將為新型RNA藥物的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。
二．解析O-GlcNAc糖基化修飾的重要生物學(xué)功能與致病機(jī)理
O-GlcNAc（O-linked b-N-acetylglucosamine）是一種能夠調(diào)控蛋白質(zhì)功能的翻譯后修飾，由一個(gè)GlcNAc單糖分子連接在蛋白質(zhì)的絲氨酸（Ser）或蘇氨酸（Thr）殘基的羥基上構(gòu)成。迄今為止，O-GlcNAc已在九千多種人類的胞內(nèi)蛋白上被發(fā)現(xiàn)。該修飾調(diào)控了蛋白質(zhì)的多種功能，如酶的活性、分子間相互作用、蛋白質(zhì)降解等。然而，對(duì)于O-GlcNAc如何精確調(diào)控每個(gè)蛋白的功能，我們的了解仍然有限。利用RNA分子工具與其他方法，我們將研究這一廣泛存在的單糖修飾如何調(diào)控每個(gè)蛋白的功能，以及異常的O-GlcNAc修飾在癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病中的作用。
三．革新環(huán)狀RNA技術(shù)
環(huán)狀RNA是兩個(gè)末端通過(guò)共價(jià)鍵相連的單鏈RNA分子。因其沒(méi)有自由末端，環(huán)狀RNA能免受核酸外切酶的水解，在細(xì)胞內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定。這使其成為設(shè)計(jì)RNA分子工具，以及在生物體內(nèi)持久表達(dá)蛋白藥物和疫苗的理想平臺(tái)。但是，受制于目前低效的制備方式、繁瑣的純化流程、較低的蛋白表達(dá)水平，環(huán)狀RNA的巨大潛力無(wú)法充分發(fā)揮。我們旨在開(kāi)發(fā)新的制備與純化策略，并優(yōu)化環(huán)狀RNA的序列設(shè)計(jì)以提高蛋白翻譯效率。我們的目標(biāo)是建立一個(gè)穩(wěn)健高效、用戶友好的環(huán)狀RNA平臺(tái)，顯著拓展其在科研和治療領(lǐng)域的應(yīng)用。
文章發(fā)表
1.Zhu, Y.*, and Hart, G.W.* (2023). Dual-specificity RNA aptamers enable manipulation of target-specific O-GlcNAcylation and unveil functions of O-GlcNAc on b-catenin. Cell. doi:10.1016/j.cell.2022.12.016. Co-corresponding Author.
Highlighted by:
Cheng, S.S., and Woo, C.M. (2023). Dual-specificity RNA aptamers: A sweet new tool for studying O-GlcNAc biology. Mol Cell. doi:10.1016/j.molcel.2023.01.025.
Pratt, M.R. (2023). A sticky solution to protein-selective sugar installation. Cell Res. doi:10.1038/s41422-023-00787-2.
2.Zhu, Y., and Hart, G.W. (2021). Nutrient regulation of the flow of genetic information by O-GlcNAcylation. Biochem Soc Trans. doi:10.1042/BST20200769.
3.Zhu, Y., and Hart, G.W. (2020). Targeting O-GlcNAcylation to develop novel therapeutics. Mol Aspects Med. doi:10.1016/j.mam.2020.100885.
專利申請(qǐng)
1.Gerald W. Hart; Yi Zhu; DUAL-SPECIFICITY RNA APTAMERS FOR REGULATING O-GLCNACYLATION, 2023-05-25, WIPO, PCT/US2022/079729；2024-04-16, United States, 18/701,725
