科學(xué)研究 |
祖連鎖, PhD

祖連鎖

研究員,博士生導(dǎo)師

祖連鎖博士目前受聘于清華大學(xué)藥學(xué)院,任研究員(PI)、博士生導(dǎo)師,同時(shí)兼任北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心合作研究員。2001年在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部獲得藥學(xué)學(xué)士學(xué)位,2008年在美國(guó)University of New Mexico獲得化學(xué)博士學(xué)位。2009年到2012年,先后在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)和戴維斯分校(UC Davis)從事博士后研究。其課題組研究方向總體上以具有生物活性的復(fù)雜天然產(chǎn)物為中心,涉及合成方法的發(fā)現(xiàn)、活性天然產(chǎn)物的全合成、天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物的藥物化學(xué)研究等相互交叉的研究方向。


科學(xué)貢獻(xiàn)

活性天然產(chǎn)物一直是藥物發(fā)現(xiàn)的重要靈感來源,很多耳熟能詳?shù)乃幬锓肿佣伎梢宰匪莸教烊划a(chǎn)物,包括阿司匹林、青霉素、紫杉醇、嗎啡、青蒿素以及他汀類藥物等。相比傳統(tǒng)的藥物分子,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上富含sp3碳原子以及手性中心,其三維立體結(jié)構(gòu)往往占據(jù)更加廣泛的化學(xué)空間。因此,化學(xué)合成活性天然產(chǎn)物以及構(gòu)建基于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的小分子化合物可以為藥物發(fā)現(xiàn)提供全新的藥效團(tuán)以及靶點(diǎn)結(jié)合模式。


自2012年加入清華大學(xué)藥學(xué)院獨(dú)立工作以來,我們課題組緊密圍繞復(fù)雜天然產(chǎn)物的化學(xué)合成與藥物化學(xué)開展研究工作,結(jié)合方法驅(qū)動(dòng)與活性導(dǎo)向的研究模式,完成了一系列復(fù)雜天然產(chǎn)物的化學(xué)合成,其中deformylcorymine, calophyline A, leucomidine A, grandilodine B, dracaenin A/B, asperversin A等均系首次化學(xué)全合成,gilbertine, goniomitine, b-yohimbine, pesudoyohimbine, alstovenine, venenatine, ngouniensines, aflatoxin B2等分子均系迄今最簡(jiǎn)潔合成。此外,我們還對(duì)一些合成的天然產(chǎn)物開展了生物活性研究,發(fā)現(xiàn)了具有抑制抗生素耐藥性、止血、減少淀粉樣蛋白生成等功能的新型化學(xué)分子。課題組在領(lǐng)域內(nèi)一流期刊累計(jì)發(fā)表通訊作者論文30多篇,授權(quán)專利4項(xiàng)。


研究成果

1、在吲哚生物堿化學(xué)合成領(lǐng)域做出了一系列具有辨識(shí)度的研究成果,凝煉了多種基于骨架重排的合成策略,并利用方法驅(qū)動(dòng)實(shí)現(xiàn)了一系列吲哚生物堿的高效合成。

2、搭建了育亨賓生物堿的化學(xué)合成平臺(tái),首次實(shí)現(xiàn)了該家族全部結(jié)構(gòu)亞型的立體多樣性、發(fā)散式的化學(xué)全合。該策略具備原子經(jīng)濟(jì)性、步數(shù)經(jīng)濟(jì)性、無保護(hù)基等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)精簡(jiǎn)的合成路線契合后續(xù)藥物化學(xué)、活性研究的需求。

 

 

榮譽(yù)與獎(jiǎng)項(xiàng)

2020 北京市優(yōu)秀本科生畢業(yè)設(shè)計(jì)指導(dǎo)教師
2017 清華大學(xué)優(yōu)秀班主任二等獎(jiǎng)
2017 Thieme Chemistry Journal Award
2017 Bayer-Tsinghua Investigator Award
2013 Janssen-Tsinghua Investigator Award
2008 國(guó)家優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)學(xué)金      
 

代表性論文

1. Collective total synthesis of stereoisomeric yohimbine alkaloids. Tang, M.; Lu, H.; Zu, L.* Nat. Commun. 2024, 15, 941.

2. Total synthesis of spiro[cyclohexane-2-indoline] alkaloids: a regio- and diastereoselective spirocyclization approach. Chen, L.; Xie, K.; Zhang, J.; Zu, L.* Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212042.

3. Total synthesis of (+)-gilbertine: a cyclopentanone-based approach. Wei, B.*; Cheng, P.; Zu, L.* Org. Lett. 2022, 24, 7320.

4. Natural product total synthesis using rearrangement reactions. Chen, L.; Li, G.*; Zu, L.* Org. Chem. Front. 2022, 9, 5383.

5. Total synthesis and biological evaluation of dracaenins A and B. Zhao, Y.; Xiao, S.; You, Y.; Zhang, Z.*; Zu, L.*; Huang, L*. Chin. Chem. Lett. 2022, 33, 2433.

6. Asymmetric total synthesis of asperversin A. Zhang, Z.; Zu, L.* Org. Lett. 2021, 23, 2222.

7. A local desymmetrization approach to piperidinyl acetic acid γsecretase modulators. Cheng, P.; Lu, H.; Zu, L.* J. Org. Chem. 2021, 86, 15481.

8. Harnessing the chemistry of 4aH-carbazoles: a consecutive rearrangements approach to carbazoles. Wei, B.; Dong, K.; Zhang, J.; Zu, L.* Org. Chem. Front. 2021, 8, 5668.

9. Organocatalytic Hantzsch type reaction using aryl hydrazines, propiolic acid esters and enals: enantioselective synthesis of paroxetine. Chen, L.; Zhang, Z.; Zu, L.* Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 5385.

10. Organocatalytic enantioselective direct alkylation of phloroglucinol derivatives: asymmetric total synthesis of (+)-aflatoxin B2. Wang, Z.; Zu, L.* Chem. Commun. 2019, 55, 5171.

11. Organocatalytic enantioselective cross-vinylogous Rauhut–Currier reaction of methyl coumalate with enals. Liu, Q.; Zu, L.* Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9505.

12. Divergent coupling of 2?carbonyl-anilines and diazocyclopentanones: asymmetric total synthesis of (+)-leucomidine A. Yao, X., Shan, X.*; Zu, L.* Org. Lett. 2018, 20, 6498.

13. Catalytic enantioselective aza-pinacol rearrangement. Yu, Y.; Li, J.; Jiang, L.; Zhang, J.-R.;* Zu, L.* Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 9217.

14. Unified total syntheses of structurally diverse akuammiline alkaloids. Xie, X.; Wei, B.; Li, G.; Zu, L.* Org. Lett. 2017, 19, 5430.

15. Bio-inspired fragmentations: rapid assembly of indolones, 2-quinolinones, and (-)-goniomitine. Li, H.; Cheng, P.; Jiang, L.; Yang, J.; Zu, L.* Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2754.

16. Total synthesis of (±)-grandilodine B. Wang, C.; Wang, Z.; Xie, X.; Yao, X.; Li, G.; Zu, L.* Org. Lett. 2017, 19, 1828.

17. Total synthesis of calophyline A. Li, G.; Xie, X.; Zu, L.* Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10483. This paper was selected as the back cover: Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10524.

18. An indoxyl-based strategy for the synthesis of indolines and indolenines. Yu, Y.; Li, G.; Jiang, L.; Zu, L.* Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 12627.

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