研究方向

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，以下簡稱ASD）是全球最普遍的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。過去十年的遺傳學(xué)研究揭示ASD的遺傳架構(gòu)病識別了眾多高風(fēng)險(xiǎn)基因，但由這些基因編碼的蛋白質(zhì)的功能機(jī)制多數(shù)未知，這種機(jī)理的不明確是理解ASD根本發(fā)病機(jī)理和開發(fā)治療方法的關(guān)鍵障礙。本課題組將通過生物化學(xué)、分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等手段，深入解析ASD的分子機(jī)制，并開創(chuàng)更安全、更高效的ASD治療新策略。

最新研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇與ASD的發(fā)病密切相關(guān)，但我們對其分子機(jī)制知之甚微。值得注意的是，在已鑒定的232個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)ASD基因中，有76個(gè)直接參與或受膽固醇調(diào)控。課題組未來將以此為切入點(diǎn)，系統(tǒng)解析膽固醇等脂質(zhì)在ASD發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)作用及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，依托對ASD相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能解析，我們將開發(fā)新型納米抗體，實(shí)現(xiàn)對關(guān)鍵蛋白動(dòng)態(tài)與功能的精準(zhǔn)調(diào)控，推動(dòng)ASD的精準(zhǔn)治療研究。

科學(xué)貢獻(xiàn)

1 運(yùn)用生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等手段解析脂質(zhì)相關(guān)蛋白在刺猬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的分子機(jī)制，并開發(fā)納米抗體對這些蛋白進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控，從而精細(xì)調(diào)節(jié)刺猬信號通路。其中重點(diǎn)闡釋了Dispatched蛋白利用鈉離子濃度梯度釋放脂質(zhì)修飾的刺猬蛋白的分子機(jī)理及其與刺猬蛋白獨(dú)特的互作機(jī)制 （Nature， 2021）。2創(chuàng)新構(gòu)建組織工程人造小腸肌肉層用以治療迄今無法治愈且致死率極高（30%-50%）的短腸綜合征。開發(fā)了一種新型培養(yǎng)體系，首次實(shí)現(xiàn)小腸肌肉體外培養(yǎng)持續(xù)、自發(fā)、規(guī)律跳動(dòng)超過兩個(gè)月（PLoS One，2018）。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)和制備仿生3D生物材料支架，并將其與優(yōu)化培養(yǎng)體系結(jié)合，創(chuàng)造了首個(gè)能夠呈現(xiàn)三種不同跳動(dòng)節(jié)律的、長期穩(wěn)定跳動(dòng)的人造腸肌片（Advanced Materials，2023）。該腸肌片展現(xiàn)出以往實(shí)驗(yàn)未能獲得的蠕動(dòng)能力，能夠高效“碾碎”仿生食物并促進(jìn)多層次、不易溶解食物顆粒的快速崩解，成為首個(gè)真正具備小腸肌肉功能的人造組織。

榮譽(yù)和獎(jiǎng)勵(lì)

代表性論文

1)Wang, Q.?, Wang, J., Tokhtaeva, E., Li, Z., Martín, M.G., Ling, X.B., Dunn, J.C.Y.? An Engineered living intestinal muscle patch produces macroscopic contractions that can mix and break down artificial intestinal contents. Advanced Materials, Apr;35 (15), e2207255 (2023). ?co-corresponding authors

2)Wang, Q.*, Asarnow, D.E.*, Ding K., Mann R., Hatakeyama J., Zhang, Y., Ma, Y., Cheng, Y., Beachy, P.A. Dispatched uses Na+ flux to power lipid-modified Hedgehog release. Nature 599 (7884), 320-324 (2021). *co-first authors

3)Wang, Q., Wang, K., Solorzano-Vargas, R.S., Lin, P.Y., Walthers, C.M., Thomas, A., Martín, M.G., Dunn, J.C.Y. Bioengineered intestinal muscularis complexes with long-term spontaneous and periodic contractions. PLoS One 13, 1–29 (2018).