2025年8月28日，清華大學藥學院-藥學前沿學術論壇第二十八期在生物醫(yī)學館E203會議室成功舉辦。此次論壇邀請到的報告嘉賓是京都大學化學研究所的Motonari Uesugi教授。會議由錢鋒老師主持。
Motonari Uesugi教授是京都大學化學研究所（Institute for Chemical Research，簡稱ICR）和京都大學綜合細胞材料科學研究所（Institute for Integrated Cell-Material Sciences，簡稱iCeMS）的教授兼主任。此外，他還是Chemistry and Biology, MedChemComm和Biochemical Journal.等雜志的編委。他在哈佛大學完成博士后研究后曾在美國貝勒醫(yī)學院獨立開展研究工作，2005年回到母校擔任教授至今。他于2006年獲得第21屆京都高科技論壇金獎、2011年獲得日本藥學會科學促進獎及德國Gottfried Wagener創(chuàng)新獎。他的研究方向是應用小分子探針來揭示生命現(xiàn)象的基本過程。他在化學和材料科學領域擁有深厚的學術造詣和豐富的研究經驗，致力于推動化學與生物醫(yī)學等多學科的交叉研究。他領導的研究團隊在相關領域取得了諸多重要成果，為化學和材料科學的發(fā)展做出了重要貢獻。
論壇主旨報告中，Motonari Uesugi教授首先向大家介紹了一種被稱為“自組裝藥物”的創(chuàng)新藥物開發(fā)方法，它與傳統(tǒng)依賴于特定受體的單個分子結合的方法有所不同。這種新策略利用化學物質的自發(fā)組織形成復雜的結構，模擬細胞中的生物過程，創(chuàng)造出能夠執(zhí)行復雜生物功能的生物活性分子。他強調了自組裝分子表現(xiàn)出獨特生物活性的發(fā)現(xiàn)，例如形成納米纖維以誘導癌細胞死亡或通過改變細胞表面成分保護細胞免受凋亡。這些例子證明了自組裝分子可以靶向多個生物途徑的潛力。目前，藥物從化學實體到生物實體的演變，展現(xiàn)出日益增加的復雜性和成本，但是利用表面組裝和合成生物學的可持續(xù)制造方法，可以彌合化學和生物制藥生產之間的差距。
Motonari Uesugi教授也在癌癥免疫治療領域有深入研究。他主要研究基于抗體的藥物，尤其是針對免疫檢查點（如PD-1）的阻斷療法。這種療法作為一種癌癥免疫治療的實用策略，因其前所未有的治療益處而受到廣泛關注。然而，它對老年患者的效果有限。他們團隊發(fā)現(xiàn)一種小分子亞精胺（Spermidine），作為一種隨著衰老而減少的生物多胺，通過直接結合和激活羥基輔酶A（CoA）脫氫酶亞基α（HADHA），能夠增強脂肪酸氧化（FAO）過程，進而提高線粒體活性和T細胞的殺傷能力，最終改善PD-1療法對老年小鼠的療效。其中，Motonari Uesugi教授講述了如何通過化學生物學方法，設計小分子的探針并通過競爭性結合試驗成功鑒定小分子結合的靶點蛋白為HADHA的過程。但由于亞精胺除了激活FAO之外還有多方面的調控作用，且生物穩(wěn)定性較差，因此難以進一步開發(fā)為治療用試劑。在之后的一個工作中，利用一種基于亞精胺的生物正交探針，用其分析亞精胺結合蛋白，以及篩選線粒體脂肪酸氧化的小分子增強劑。
此外，Motonari Uesugi教授通過獨特的篩選系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)某些特定的天然產物可顯著增強T細胞活化。通過對含有親電性反應官能團的天然產物進行細胞篩選，鑒定出了Arvenin I，是一種能夠激活T細胞的天然產物。他向大家講述了Arvenin I與MKK3共價反應并使其超活化，從而通過激活p38/MAPK通路恢復耗竭T細胞線粒體功能的作用機制。在小鼠模型中，單獨使用Arvenin I或與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的治療策略能夠增強癌癥免疫治療的療效。這些發(fā)現(xiàn)對藥物設計和癌癥等疾病的治療具有非常重要的意義。
報告結束后，與會師生踴躍提問，與Motonari Uesugi教授就天然產物小分子與靶點蛋白的晶體結構、對多種免疫細胞的影響等問題展開深入討論。Motonari Uesugi教授進行了詳細的解答。
活動最后，清華大學藥學院錢鋒院長為Motonari Uesugi教授頒發(fā)論壇紀念證書。
